帕博西尼（Palbociclib）在晚期肢端黑色素瘤中，细胞周期蛋白依赖性激酶4途径的遗传异常

•这是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂在晚期肢端黑色素瘤（AM）患者中的第一个II期研究。

•Palbociclib（帕博西尼）对晚期AM的个别患者有效。

•MCM7和JAK-STAT状态可用作AM中帕博西尼的预测生物标志物。

      背景

       细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4途径的遗传异常发生在82％的急性黑色素瘤（AM）患者中，这是中国黑色素瘤的主要亚型。我们旨在评估具有CDK4途径基因异常的晚期AM患者帕博西尼（一种选择性CDK4 / 6抑制剂）的抗肿瘤活性。

     方法

      在该II期试验中，患有CDK4或/和CCND1或/和CDKN2A晚期AM患者在28天周期的第1至21天，口服帕博西尼（125 mg）治疗失重。主要终点是总体缓解率（ORR）。次要终点是无进展生存期（PFS），总体生存期（OS）和与治疗相关的不良事件（TRAE）。对9名患者的可用福尔马林固定，石蜡包埋的样品进行了全外显子测序和多重免疫组化分析，以探讨帕博西尼反应的预测生物标志物。

        结果

        招募了15名患者。3例（20.0％）患者在8周时达到了肿瘤缩小，其中1例证实了部分缓解。在数据截止日期，正在对一名患者进行治疗。PFS中位数为2.2 mo（范围：1.5-13.3 mo； 95％置信区间[CI]：1.9-2.5），而OS中位数为9.5 mo（范围：2.6-14.1 mo，95％CI：5.7-13.4） 。8例因疾病进展死亡。最常见的TRAE是白细胞减少症（87％; III / IV级，27％），中性粒细胞减少症（80％; III / IV级，27％）和疲劳（53％; III / IV级，7％）。发现重要的JAK2 SH2B3 MCM7扩增或蛋白质表达水平与CB相关。

       结论

        帕博西尼单药治疗在CDK4途径异常的晚期AM患者中显示出初步疗效和可接受的安全性。具有扩增或高蛋白水平的患者MCM7更倾向于从帕博西尼中受益。JAK-STAT途径可能在AM中palbociclib（帕博西尼）的作用机制中起作用。