爱博新/帕博西尼治疗效果怎么样？

　　子宫平滑肌肉瘤(uLMS)对常规化疗药物的反应较差，因此尚未系统地探索个性化疗法。全面的基因组图谱分析(CGP)可以识别治疗靶标，并提供对这种高度侵袭性肿瘤的生物学了解。我们报道了一例用CGP匹配疗法帕博西尼(爱博新)(一种CDK4 / 6抑制剂)治疗的uLMS，在这种罕见且致命的恶性肿瘤中具有持续的临床益处。

　　这项研究分析了279例临床晚期/复发性uLMS样本。结果：CGP显示97.1%的uLMS具有至少一种改变，而约57%的一种或多种可治疗性靶向途径具有改变。在11%的uLMS中鉴定出使p16INK4a失活的CDKN2A突变。我们报告了帕博西尼治疗具有CDKN2A突变的uLMS患者的临床获益的首次证明，从而使疾病稳定并显着减轻了症状。

　　结论：患有CDKN2A突变的uLMS患者从帕博西尼治疗中获得临床收益，对279个uLMS样品进行基因组分析表明，有19%的患者具有影响细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)途径的突变。这些观察结果为进行CDK途径抑制剂治疗具有相关基因组改变的uLMS的临床试验提供了理论依据。

　　临床前数据表明，p16INK4a功能丧失的肿瘤可能对CDK4 / 6抑制剂敏感，例如帕博西尼。与本文报道的患者反应和乳腺癌患者报道的类似反应相反，乳腺癌的大规模临床研究未能显示出p16INK4a丧失或失活与帕博西尼的治疗获益之间存在显着相关性。

　　总共有19%的uLMS在参与CDK4 / 6途径的一个或多个基因(CDKN2A / B，CDKN2C，CDK4，CDK6，CCND1，CCND2和CCND3)中具有基因组改变，从而确定了可能需要帕博西尼的肿瘤提供临床益处。在近一半的uLMS中Rb的丢失预示了对CDK4 / 6抑制剂(如帕博西尼，abeciclib或LEE011)的抗性。但是，在我们的279例患者中，CDK4 / 6途径组分与RB1之间同时发生突变的情况有限。在这项研究中，将近17%的uLMS样本具有CDK改变而RB1没有改变。当预期CDK途径突变是唯一可靶向的驱动因素时，则没有同时发生的RB1突变。

　　该患者的肿瘤还在NF2(Q147 *)中具有杂合性截短事件，该事件会破坏FERM结构域并预计会失活。这种额外的GA提示了可能导致临床获益的第二种潜在靶向疗法，值得注意的是NF2的改变并不排除帕博西尼的临床获益。来自多个病例报告的有力临床证据表明NF2失活可预测对mTOR抑制剂(包括依维莫司和西罗莫司)的敏感性。

　　其他研究表明，对NF2失活可引起对pan-ERBB抑制剂拉帕替尼或促分裂原激活的蛋白激酶(MEK)抑制剂(如曲美替尼和cobimetinib)的敏感性。内这里所描述的279个ULMS，GA预测激活PI3K / AKT / mTOR途径中的样品的29%被确定，主要是通过负调节(损失PTEN，16.8%;TSC1，2.5%;STK11，1.8%;TSC2 ，0.7%;PIK3R1，2.9%;NF2，2.1%)和较不频繁地通过正调节(增益功能RICTOR，3.2%;AKT2，1%;AKT1，0.3%;AKT3，0.7%;PIK3CA，2.2%)。尽管uLMS中mTOR途径突变的发生率很高，CDK4 / 6途径中存在改变可能仍可指导CDK靶向抑制剂的治疗。