CDK4/6 抑制与肺癌细胞系中 P21 激活激酶 (PAK) 的抑制协同作用

　　理论上，小分子 CDK4/6 抑制剂 (CDK4/6is) 代表了非小细胞肺癌的合理治疗选择，因为这些恶性肿瘤中的大多数都具有野生型 RB，它是 CDK 的关键靶点和细胞周期的主要调节器。

　　不幸的是，发现 CDK4/6is 作为非小细胞肺癌中的单一药物的临床活性有限。为了解决这个问题并确定有效的 CDK4/6i 组合，我们筛选了一个靶向药物库，以在四种用 CDK4/6 抑制剂帕博西尼或玻玛西林治疗的非小细胞肺癌系中发挥疗效。pan-PAK(p21 激活激酶)抑制剂 PF03758309 成为一种很有前途的候选物，其存活率表明在所有 4 种细胞系和 CDK4/6is 中具有协同作用。

　　值得注意的是，PAKs 是小 GTPases Rac1 和 Cdc42 的下游效应物，在多种癌症中过表达。单独地，这些化合物主要诱导细胞周期停滞;然而，协同组合诱导细胞凋亡，解释了协同作用。令人惊讶的是，虽然泛 PAK 抑制剂 PF03758309 与 CDK4/6is 有协同作用，但与 I 组 PAK 抑制剂 FRAX486 或 FRAX597 没有协同作用。

　　仅用 Ribociclib、FRAX486 或 FRAX597 处理的细胞系经历 G1/G0 期阻滞，而用这些化合物联合处理主要导致自噬。结合高浓度的 FRAX486(弱抑制 PAK4)和 Ribociclib，模拟 PF03758309 与 Ribociclib 结合的自噬和凋亡作用。FRAX597,不抑制 PAK4 的 PAKi 与 Ribociclib 联合使用不会减少自噬。

　　我们的结果表明，PAK 的独特组合在 PAK 抑制剂与 CDK4/6i 的协同作用中起着至关重要的作用。针对这种独特的 PAK 组合，可以大大提高 CDK4/6i 的疗效并拓宽癌症治疗的范围。