图卡替尼对白血病干细胞和ABCG2过表达白血病细胞的体外和体外抗肿瘤作用及机制

　　逃避标准化疗的白血病干细胞 (LSC) 可能导致化疗耐药和疾病复发。ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 (ABCG2) 的过度表达是 LSC 耐药性的重要决定因素，可作为 LSC 的标志物。靶向 ABCG2 是选择性治疗和根除 LSC，从而改善白血病治疗的潜在策略。

　　图卡替尼(Irbinitinib)是一种新型酪氨酸激酶抑制剂，靶向 ErbB 家族成员 HER2，于 2020 年 4 月获得美国食品和药物管理局批准，并于 2020 年 5 月在瑞士批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。

　　在目前的研究中，结果表明，图卡替尼显着提高了常规化疗药物在 ABCG2 过度表达的白血病细胞和源自白血病患者的原代白血病原始细胞中的疗效。此外，图卡替尼显着降低了白血病干细胞样侧群 (SP) 细胞的比例。在从白血病细胞中分离出来的 SP 细胞中，作为 ABCG2 底物的 Hoechst 33342 的细胞内积累被图卡替尼显着提高。

　　此外，图卡替尼显着抑制了 [3H]-米托蒽醌的流出，因此，HL60/ABCG2 细胞系中 [3H]-米托蒽醌的水平更高。ATPase 分析结果表明，图卡替尼可能与药物底物结合位点相互作用并刺激 ABCG2 的 ATPase 活性。然而，ABCG2 的蛋白表达水平和细胞定位不受图卡替尼治疗的影响。

　　综上所述，这些数据表明，tucatinib 可以通过阻断 ABCG2 蛋白的泵功能，使 ABCG2 过度表达的白血病细胞和 LSC 中的常规化疗药物变得敏感。

　　本研究表明，图卡替尼和常规细胞毒药物的联合治疗可能是 ABCG2 阳性白血病的潜在治疗策略。