转移性黑色素瘤对威罗菲尼的耐药机制

在2013年4月8日在线发表的《临床肿瘤学杂志》之上，美国范德比尔特英格拉姆癌症中心的Jeffrey a.sosman博士发表了一项研究，本研究旨在评价BRAF抑制剂维罗非尼对brafv600的影响，以了解维罗非尼的作用机制，优化转移性黑色素瘤的治疗方案。

参与np22657(brim-2)II期研究的患者口服维洛非尼(960mg，每日两次)。为了研究丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号转导、细胞周期的变化以及导致体内或获得性耐药的因素，研究人员对采集的一系列活检标本进行了免疫组化分析、DNA测序或体细胞突变分析。 结果表明，维拉芬尼能抑制MAPK信号通路和细胞周期。配对活检显示，细胞外信号相关激酶(ERK)磷酸化降低与客观缓解率相关(n=22;P=0.05)。013). 磷酸酶和张力蛋白同源基因的低表达与低缓解率间存在轻微的相关性。研究人员发现mek1p124和brafv600基线突变在92个样本中共存，但这些突变并不排除客观的肿瘤反应。根据观察，进行性病变中ERK12磷酸化水平升高，出现继发性nrasq61突变或mek1e203k突变。这两个MEK1突变在先前的晚期黑色素瘤体内研究之中尚未观察到。 本研究表明，威罗菲尼可通过MAPK途径抑制肿瘤增殖和BRAF致癌信号转导。获得性耐药主要由MAPK再激活引起，部分患者表现为NRAS和MEK1的二次突变。此外，这些数据表明，抑制BRAF的上游通路可能有助于克服相关药物的获得性耐药性。 相关阅读推荐：《威罗菲尼或对 Erdheim-Chester 病疗效如何？》