帕利夫明_KEPIVANCE_帕利夫明冻干粉注射剂PALIFERMIN说明书

[caption id="attachment_31614" align="alignleft" width="300"] KEPIVANCE 6,25MG IV（PALIFERMIN 帕利夫明冻干粉注射剂）[/caption] 　　药店国别： 　　产地国家：意大利 　　处 方 药：是 　　所属类别：6.25毫克/瓶 6瓶/盒 　　包装规格：6.25毫克/瓶 6瓶/盒 　　计价单位：盒 　　生产厂家中文参考译名:Biovitrum AB 　　生产厂家英文名:Biovitrum AB 　　原产地英文商品名:KEPIVANCE 6,25MG IV 6FL 　　原产地英文药品名:PALIFERMIN 　　中文参考商品译名:凯望斯EV粉末注射剂 6.25毫克/瓶 6瓶/盒 　　中文参考药品译名:帕利夫明 　　简介： 　　12月15日，FDA批准一种新的静脉注射型生物制品Kepivance，旨在减少某些进行化疗和放疗以备接受骨髓移植的血癌患者发生粘膜炎的几率。Palifermin的使用也可以缩短该疾病的病程。 　　粘膜炎(口腔内侧粘膜的剧烈疼痛和溃疡)，是与骨髓移植相关的高剂量化疗和放疗所引起的一种常见并发症。患有粘膜炎的患者进食和吞咽困难。该症状最严重时，患者根本无法饮食，而必须通过静脉接受营养和流质替代物。 　　Palifermin是自然存在被称作角质化细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)的人体蛋白的一种人造版本。KGF刺激皮肤中的细胞以及口腔、胃和结肠表层细胞的生长。Palifermin与天然的KGF一样，也能够刺激口腔表层细胞的生长。这被认为导致了在癌症治疗时被杀死的这些细胞的更快替换，并被认为加速了口腔溃疡愈合的进程。 　　一项由212位正在接受与骨髓移植有关的高剂量化疗和放疗的白血病或淋巴瘤患者参与的临床研究表明，未接受palifermin治疗的患者中有98%发生严重粘膜炎，而接受palifermin治疗的患者中只有63%发生严重粘膜炎。此外，接受palifermin治疗的患者中严重粘膜炎的病程平均为3天，而安慰剂组的病程平均为9天。 　　Palifermin的使用方法是：在癌症治疗开始前的三天以及治疗后的三天内通过静脉给药。 　　Palifermin最常见的副作用为皮疹、口腔内异样感(比如麻刺感)以及血液蛋白含量升高(指示胰脏激惹[pancreatic irritation])。迄今还未报告与palifermin的使用相关的严重副作用。在因白血病或淋巴瘤之外的癌症而被治疗的患者中，Palifermin还未被证明是安全和有效的。 　　Palifermin由Thousand Oaks的阿目金公司(Amgen Inc.)生产，以商品名Kepivance 　　KEPIVANCE 6,25MG PDR IV FL 6 　　Présentation 　　Code CIP 　　3702263 　　Principes actifs 　　Palifermin 　　Classe thérapeutique 　　Traitements adjuvants en cancérologie (EE) 　　Laboratoire 　　BIOVITRUM AB 　　Produit supprimé 　　01/04/2016 　　Utilisation 　　Indications thérapeutiques 　　Kepivance est indiqué dans la réduction de l'incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite (appelée aussi mucosite) buccale chez les patients adultes atteints d'hémopathie maligne recevant une radiochimiothérapie myéloablative associée à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques. 　　Posologie et mode d'administration 　　Le traitement par Kepivance doit être contrôlé par un médecin spécialisé dans les traitements anticancéreux. 　　Posologie 　　AdulteLa posologie recommandée de Kepivance est de 60 microgrammes/kg/jour, administrés en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et après une radiochimiothérapie myéloablative soit un total de 6 doses de palifermine. La durée entre la dernière dose de Kepivance avant la radiochimiothérapie myéloablative et la première dose de Kepivance après la radiochimiothérapie myéloablative doit être d'au moins sept jours. 　　Avant la radiochimiothérapie myéloablative :les 3 premières doses doivent être administrées avant le traitement myéloablatif, la troisième dose devant être administrée 24 à 48 heures avant la radiochimiothérapie myéloablative. 　　Après la radiochimiothérapie myéloablative :les 3 dernières doses doivent être administrées après la radiochimiothérapie myéloablative ; la première de ces 3 doses doit être administrée le même jour que l'injection de cellules souches hématopoïétiques mais après celle-ci, et au moins 7 jours après la dernière administration de Kepivance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Population pédiatriqueLa tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez l'enfant de 0 à 18 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. 　　Atteinte de la fonction rénaleUn ajustement de doses n'est pas nécessaire chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). 　　Atteinte hépatiqueLa tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients présentant une atteinte hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il convient de faire preuve de prudence concernant la posologie des patients présentant une atteinte hépatique. 　　Patient âgéLa tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez le patient âgé. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation ne peut être donnée quant à l'adaptation de la posologie. 　　Mode d'administration 　　Voie intraveineuseEn raison d'une faible tolérance locale, Kepivance ne doit pas être administré par voie sous-cutanée. 　　La solution reconstituée de Kepivance ne doit pas être laissée plus d'une heure à température ambiante et doit être conservée à l'abri de la lumière. Avant administration, contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. 　　Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. 　　Conditions de prescription et de délivrance 　　Liste I. 　　Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. 　　Durée et précautions particulières de conservation 　　Durée de conservation : 　　6 ans.Après reconstitution : 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière. 　　Précautions particulières de conservation : 　　A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. 　　A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. 　　Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique Durée de conservation. 　　Données de sécurité précliniques 　　Les principales observations au cours des études de toxicologie chez le rat et le singe ont été généralement attribuables à l'activité pharmacologique du palifermine, et plus particulièrement à la prolifération des tissus épithéliaux. 　　Lors des études de toxicité sur la fertilité/la fonction reproductive chez le rat, le traitement par palifermine a entraîné une toxicité générale (signes cliniques et/ou variations pondérales) et des effets indésirables sur les paramètres de reproduction / de fertilité chez le mâle et la femelle à des doses égales ou supérieures à 300 microgrammes/kg/jour. Aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction / de fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 100 microgrammes/kg/jour. Ces doses considérées comme dépourvues d'effet toxique (NOAEL) ont été associées à une exposition systémique jusqu'à 2,5 fois supérieure à l'exposition clinique prévue. 　　Lors des études de toxicité sur le développement embryo-foetal chez le rat et le lapin, le traitement par palifermine a été accompagné d'une toxicité sur le développement (augmentation des pertes embryonnaires après implantation, réduction de la taille de la portée et/ou du poids fœtal) aux doses, respectivement, de 500 microgrammes/kg/jour et de 150 microgrammes/kg/jour. A ces doses, le traitement a également été associé à des effets maternels (signes cliniques et/ou variations pondérales et de consommation de nourriture) suggérant que la toxicité de palifermine n'est pas sélective sur le développement des 2 espèces. Chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé à des doses allant jusqu'à 300 microgrammes/kg/jour et jusqu'à 60 microgrammes/kg/jour, respectivement. Ces doses considérées comme dépourvues d'effet toxique (NOAEL) ont été associées à une exposition systémique (calculée par rapport à l'ASC) jusqu'à 9,7 fois et 2,1 fois, respectivement, supérieures à l'exposition clinique prévue. Aucune étude sur le développement péri- et postnatal n'a été menée. 　　Le palifermine est un facteur de croissance qui stimule principalement les cellules épithéliales via le récepteur au KGF. Les hémopathies malignes n'expriment pas le récepteur au KGF. Cependant, les patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie ont un risque plus élevé de développer des cancers secondaires dont certains peuvent exprimer les récepteurs au KGF et, théoriquement, être stimulés par les ligands du récepteur au KGF. Dans une étude évaluant le potentiel carcinogène chez la souris transgénique rasH2, aucune augmentation, liée au traitement, de l'incidence des lésions néoplasiques n'a été observée. 　　Incompatibilités 　　En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. 　　Si l'héparine est utilisée pour maintenir une ligne intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium, avant et après administration de Kepivance, étant donné qu'il a été démontré que le palifermine se lie à l'héparine in vitro. 　　Précautions d'emploi 　　Contre-indications 　　Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines dérivées d'Escherichia coli. 　　Grossesse et allaitement 　　Grosesse 　　Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Kepivance chez la femme enceinte.Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'embryon ou le fœtus humain n'est pas connu. Kepivance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. 　　Allaitement 　　En l'absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme qui allaite. 　　Fertilité 　　Dans les études conduites chez le rat, à des doses allant jusqu'à 100 microgrammes/kg/jour, aucun effet indésirable sur les paramètres de la reproduction et de la fertilité n'a été observé. une toxicité générale (signes cliniques et/ou changement pondéral) et des effets indésirables sur les paramètres de fertilité des mâles et femelles ont été observés à des doses = 300 microgrammes/kg/jour (soit 5 fois supérieure à la dose recommandée chez l'homme). 　　Mise en garde et précautions d'emploi 　　Utilisation avec la chimiothérapie 　　Kepivance ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant ou suivant l'administration de la chimiothérapie cytotoxique ou pendant celle-ci. Lors d'un essai clinique, l'administration de Kepivance dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie a entraîné une augmentation de la sévérité et de la durée de la mucite buccale. 　　Utilisation concomitante d'héparine 　　Si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d'une voie d'abord intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium avant et après administration de Kepivance (voir rubrique Incompatibilités). 　　Acuité visuelle 　　L'expression des récepteurs au KGF au niveau du cristallin est avérée. Des effets cataractogènes du palifermine ne peuvent être exclus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets à long terme ne sont pas encore connus.Tolérance à long terme 　　La tolérance à long terme de Kepivance n'a pas été complètement évaluée en ce qui concerne la survie globale, la survie sans progression et les cancers secondaires. 　　Tumeurs solides 　　Kepivance est un facteur de croissance stimulant la prolifération des cellules épithéliales exprimant le récepteur au KGF. La tolérance et l'efficacité de Kepivance n'ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur au KGF. Le palifermine ne doit donc pas être administré aux patients présentant des tumeurs solides connues ou suspectées. 　　Manque d'efficacité et risque d'infection associés au traitement à haute dose de melphalan pour conditionnement 　　Lors d'une étude clinique post-AMM sur des patients atteints de myélome multiple etrecevant 200 mg/m2 de melphalan pour conditionnement, l'administration de palifermine avec un intervalle de quatre jours entre la dernière dose avant le traitement myéloablatif et la première dose après le traitement myéloablatif n'a pas démontré de bénéfice thérapeutique sur la fréquence ou la durée de la mucite buccale sévère par rapport au placebo. 　　Par ailleurs, le risque d'infection chez les patients ayant reçu le palifermine pré- et post-chimiothérapie est supérieur (49,5 %) à celui observé chez les patients ayant reçu le placebo (24,6 %). Par rapport au groupe placebo, le groupe pré/post-chimiothérapie a affiché une incidence plus élevée d'infection à l'herpèsvirus (9 % contre 0 %), d'infection fongique des voies orales (7 % contre 2 %) et de sepsis/choc septique (12 % contre 2 %). 　　L'efficacité et l'innocuité du palifermine ont été établies uniquement en association avec les régimes de conditionnement de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues qui comprennent une irradiation corporelle totale et une chimiothérapie à forte dose (cyclophosphamide et étoposide) (voir la section 5.1). Le palifermine ne doit pas être utilisé en association avec un conditionnement de chimiothérapie myéloablative seule. 　　Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions 　　Kepivance étant une protéine thérapeutique, le risque d'interaction avec d'autres médicaments est faible. 　　Les données in vitro et in vivo semblent indiquer que le palifermine se lie à l'héparine non fractionnée ainsi qu'à l'héparine de bas poids moléculaire. Dans deux études portant sur des volontaires sains, l'administration concomitante de Kepivance et d'héparine a donné lieu à une exposition systémique5 fois plus élevée au palifermine, en raison d'un volume de distribution moins important. L'effet pharmacodynamique du palifermine, mesuré par la modification de l'expression du Ki67, avait tendance à être plus faible en cas d'administration conjointe d'héparine, mais l'intérêt clinique de ce résultat reste à déterminer. En revanche, l'administration de palifermine n'a pas affecté l'effet anticoagulant de l'héparine dans les conditions expérimentales (dose unique, posologie inférieure à la posologie thérapeutique). En raison d'un nombre limité de données chez les patients, l'héparine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant du palifermine et des tests sanguins appropriés de la coagulation doivent être effectuées pour surveiller l'efficacité du traitement anti-coagulant. 　　Mise en garde 　　Effets indésirables 　　Les données de tolérance ont été obtenues à partir d'une population de patients atteints d'hémopathie maligne inclus dans des études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, ainsi que dans une étude de pharmacocinétique, et à partir de l'expérience après commercialisation.Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 1 patient sur 10) correspondent à l'action pharmacologique de Kepivance sur la peau et l'épithélium buccal, à savoir œdème, dont œdème périphérique, et hypertrophie des structures buccales. Ces effets ont été essentiellement d'intensité légère à modérée et réversibles. Leur délai moyen d'apparition a été de 6 jours environ après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance avec une durée moyenne de 5 jours environ. Les effets indésirables tels que douleur et arthralgie ont été également fréquents et associés à une réduction de l'administration d'analgésiques morphiniques chez les patients traités par Kepivance par rapport à ceux ayant reçu le placebo (voir Tableau 2). Des réactions d'hypersensibilité, ainsi que des réactions anaphylactiques, ont également été associées au palifermine. 　　Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les déclarations spontanées. 　　La fréquence mentionnée ci-dessous est définie de la façon suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (= 1/100 à < 1/10), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). 　　Classe de systèmes d'organesFréquenceEffet indésirable 　　Affections du système immunitaire 　　Affections du système nerveux 　　Fréquence indéterminée : 　　Très fréquent : Fréquent : 　　Réaction anaphylactique/hypersensibilité 　　Dysgueusie Paresthésie oraleAffections gastro-intestinalesTrès fréquent : 　　Fréquence indéterminée :Hypertrophie de la muqueuse buccale / Hypertrophie des papilles de la langue, Dyschromie de la muqueuse buccale / Décoloration de la langue 　　Troubles au niveau de la langue (p. ex. rougeur, papules, œdème de la langue) 　　Affections de la peau et du tissu sous-cutané 　　Très fréquent : Fréquent :Fréquence indéterminée : 　　Rash, prurit et érythème Hyperpigmentation de la peauSyndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire (dysesthésie, érythème, œdème palmaire et plantaire)Affections musculo-squelettiques et systémiques 　　Affections des organes de reproduction et du seinTrès fréquent : 　　Fréquence indéterminée :Arthralgie 　　Œdème vaginal et érythème vulvo-vaginalTroubles généraux et anomalies au site d'administration 　　InvestigationsTrès fréquent : 　　Fréquent : 　　Fréquence indéterminée : 　　Très fréquent :Œdème, œdème périphérique, douleur et pyrexieGonflement des lèvres, œdème de la paupièreŒdème du visage, œdème buccal 　　Amylasémie et lipase augmentées1 　　Affections de la peau et du tissu sous-cutané 　　Très fréquent : Fréquent :Fréquence indéterminée : 　　Rash, prurit et érythème Hyperpigmentation de la peauSyndrome d'érythrodysesthésie palmo- plantaire (dysesthésie, érythème, œdème palmaire et plantaire)Affections musculo-squelettiques et systémiques 　　Affections des organes de reproduction et du seinTrès fréquent : 　　Fréquence indéterminée :Arthralgie 　　Œdème vaginal et érythème vulvo-vaginalTroubles généraux et anomalies au site d'administration 　　InvestigationsTrès fréquent : 　　Fréquent : 　　Fréquence indéterminée : 　　Très fréquent :Œdème, œdème périphérique, douleur et pyrexieGonflement des lèvres, œdème de la paupièreŒdème du visage, œdème buccal 　　Amylasémie et lipase augmentées11 L'administration de Kepivance peut entraîner une augmentation des taux de lipase et d'amylase chez certains patients présentant ou non des symptômes de douleurs abdominales ou dorsales. Aucun cas manifeste de pancréatite n'a été rapporté dans cette population de patients. Le fractionnement des taux élevés d'amylase a révélé que cette augmentation était principalement d'origine salivaire. 　　La récupération hématopoïétique après injection de CSSP a été comparable chez les patients traités par Kepivance et chez ceux ayant reçu le placebo ; aucune différence n'a été observée dans l'évolution de la maladie ou la survie. 　　Des toxicités dose-limitantes ont été observées chez 36 % des patients (5 sur 14) ayant reçu 6 doses de 80 microgrammes/kg/jour administrées par voie intraveineuse pendant 2 semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif). Ces événements ont été cohérents avec ceux observés à la dose recommandée mais généralement plus sévères. 　　Déclaration des effets indésirables suspectés 　　La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V. 　　Surdosage 　　Il n'existe aucune donnée portant sur l'administration intraveineuse chez les patients de doses supérieures à 80 microgrammes/kg/jour de Kepivance pendant deux semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif). 　　Pour les informations concernant les toxicités dose-limitantes, voir rubrique Effets indésirables. 　　L'administration intraveineuse d'une dose unique de 250 microgrammes/kg chez 8 volontaires sains n'a entraîné aucun effet indésirable grave ou sévère.