关于塞尔帕替尼耐药的问题

　　赛尔帕替尼 (LOXO-292)和pralsetinib (BLU-667)是治疗晚期ret改变甲状腺癌和非小细胞肺癌的高效ret选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。分析对这些药物耐药的RET突变体并揭示其分子基础对改善患者预后至关重要。

　　患者和方法：

　　我们分析了一名ret突变型甲状腺髓样癌(MTC)患者和一名CCDC6-RET融合型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的细胞游离dna (cfdna)，这两名患者对赛尔帕替尼有显著反应，后来出现耐药性。在细胞培养中鉴定了赛尔帕替尼耐药的RET突变体，并与pralsetinib交叉分析。基于同步辐射采集的高分辨率衍射数据，确定了RET-赛尔帕替尼和RET-pralsetinib配合物的晶体结构。

　　结果：

　　在1例MTC患者的cfdna中发现溶剂前沿RETG810C/S突变和铰链区RETY806C/N突变，该患者最初对赛尔帕替尼有反应并产生耐药性。在对赛尔帕替尼产生获得性耐药的ccdc6 - ret融合NSCLC患者的cfdna中检测到RETG810C突变体。

在39个赛尔帕替尼耐药细胞系中，在3个非gatekeeper残基上鉴定出5个RET激酶结构域突变。所有5个赛尔帕替尼耐药RET突变体都对pralsetinib具有交叉耐药。RET-赛尔帕替尼和RET-pralsetinib配合物的x射线晶体结构显示，与其他TKIs不同，这两种RET TKIs将一端固定在前裂隙并围绕门墙进入后裂隙。

　　结论：

　　在溶剂前端和铰链的RET突变对这两种药物都有耐药性。赛尔帕替尼 (LOXO-292)和pralsetinib使用非常规的方式结合RET，避免了gatekeeper突变的干扰，但易受非gatekeeper突变的影响。