曲美替尼的作用与功效

       曲美替尼是一种口服生物可利用的丝裂原活化细胞外信号调节激酶 1 （MEK1） 和 MEK2 抑制剂。它于 2013 年 <> 月首次获得 FDA 批准用于治疗黑色素瘤。后来于2013年<>日获得加拿大卫生部的批准以及欧盟委员会于  2014 年。

曲美替尼目前被批准用于治疗多种具有BRAF突变的癌症，例如非小细胞肺癌和甲状腺癌，作为单一疗法或与BRAF抑制剂达拉非尼联合使用，以提高治疗效果。曲美替尼最初由日本烟草公司开发，最初用于治疗炎症，但没有对该适应症进行进一步研究。那么曲美替尼的作用与功效介绍？

       曲美替尼的作用机制

       丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）途径，也称为RAS-RAF-MEK-ERK途径，激活细胞表面受体和细胞内下游信号分子的级联反应。活化的RAS蛋白激活RAF，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可激活其他下游蛋白如丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2。

然后，MEK激活ERK，ERK作用于调节细胞增殖，分化，存活和生长的几种靶蛋白和核转录因子。ARAF，BRAF和CRAF是在人类中发现的RAF的三种亚型。特别是，已知BRAF是黑色素瘤中最关键的激活剂。某些癌症，如黑色素瘤，与BRAF突变有关，一项研究表明，BRAF在约50%的黑色素瘤肿瘤中发生突变。

BRAF V600E和V600K突变占BRAF突变的95%。这些BRAF突变导致RAS-RAF-MEK-ERK通路的组成性激活，导致肿瘤细胞的增殖和存活失调。

       曲美替尼是一种可逆的、高度选择性的、MEK1和MEK2的变构抑制剂。通过以高亲和力与未磷酸化的MEK1和MEK2结合，曲美替尼阻断了MEK的催化活性。它还以未磷酸化的形式维持 MEK，防止 MEK 的磷酸化和活化。

       体外研究表明，与单独使用任何一种药物相比，MEK和B-RAF抑制剂对MAPK通路的双重抑制与协同作用和改善的癌症治疗效果有关。与单独使用任何一种药物相比，曲美替尼和达拉非尼（一种BRAF抑制剂）的联合使用导致体外BRAF V600突变阳性肿瘤细胞系的生长抑制更显着，并且BRAF V600突变阳性肿瘤异种移植物对肿瘤生长的延长抑制。曲美替尼对MEK和达拉非尼对RAF的联合抑制延缓了BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物体内耐药性的出现。

       曲美替尼的功效

       曲美替尼在体外和体内抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长。曲美替尼常与达拉非尼（一种BRAF抑制剂）联合使用。在BRAF突变型结直肠癌中，诱导EGFR介导的MAPK通路再激活已被确定为对BRAF抑制剂内在耐药的机制。

临床试验表明，单独使用Mekinist可延缓BRAF V600E或V600K突变患者的黑色素瘤进展。Mekinist加Tafinlar的组合也提高了生存率并延缓了癌症复发。其他研究表明，Mekinist加Tafinlar缩小了约60%的转移性NSCLC或具有BRAF V600E突变的间变性甲状腺癌患者的肿瘤。