帕博西尼的抗增殖反应的调节

　　细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)/ 6抑制剂Palbociclib是激素受体阳性乳腺癌患者的新标准治疗方法。迄今为止，尚未鉴定出预测性生物标志物，并且尚未正确描述药效学。

　　早期乳腺癌患者以3 ： 1的比例随机分 14 天每天口服125 mg palbociclib，持续14天，直到手术前一天为止。主要目标是抗增殖反应，定义为第1天以下15天时Ki67表达的自然对数。次要终点是亚组分析和安全性。探索性分析包括寻找预测性生物标志物。在基线和手术时进行了免疫染色(Ki67，RB，pRB，p16，pAKT，pER，pCDK2，CyclinD1)，FISH(CCND1)和基因表达(GE)阵列。此外，在基线时评估了活化的PIK3CA和AKT1突变。

　　74例患者被分配给palbociclib，26例被控制。大多数患者(93%)为激素受体(HR)阳性，而8%为HER2阳性。与对照相比，Palbociclib导致的抗增殖反应明显更高(58%对12%，P < 0.001)，并且Ki67下降明显更高(P < 0.001)。在HR阳性/ HER2阴性亚组中，与对照组相比，这种抗增殖作用在palbociclib组中更为明显(70%对9%，P < 0.001)。与对照相比，Palbociclib治疗还导致磷酸Rb相对于基线的下降显着更高(P < 0.001)。在接受治疗的患者中，Ki67的变化与磷酸Rb的变化相关(Spearman等级r = 0.41，P < 0.0001)。GE分析证实对增殖和细胞周期基因有重大影响。在接受治疗的患者中，抗增殖反应者的CCNE2表达明显低于无反应者(P = 0.006)。

　　短期术前palbociclib降低早期乳腺癌患者的Ki67。Rb磷酸化的早期降低与药物对细胞增殖的影响有关，并可能识别出具有原发性耐药的患者。