Olaparib和Palbociclib协同反应的决定因素

　　尽管FDA批准的两类药物PARP抑制剂和CDK4 / 6抑制剂已显示出令人鼓舞的临床益处，但迫切需要开发新的治疗策略来改善临床反应。同时，将这些抑制剂的用途扩展到其各自的分子定义的癌症类型之外是具有挑战性的，并且可能需要生物标志物来预测治疗反应，尤其是在联合药物开发环境中使用时。
 

　　方法

　　体外和体内研究了PARP抑制剂Olapaparib和CDK4 / 6抑制剂Palbociclib对卵巢癌细胞系(包括高级浆液组织学)的影响。我们研究了药物组合协同作用的分子机制。

　　发现

　　我们示出了用于第一次结合PARP和CDK4 / 6抑制具有抗MYC协同作用过表达两个卵巢癌细胞在体外和体内。从机理上讲，我们发现Palbociclib通过下调MYC调控的HR通路基因来诱导同源重组(HR)缺乏，从而导致Olaparib的合成致​​死性。我们进一步证明，MYC表达决定了对Olaparib和Palbociclib联合治疗的敏感性。

　　解释

　　我们的数据为这两种抑制剂在肿瘤中显示高MYC表达且对PARP抑制剂或CDK4 / 6抑制剂单一疗法无反应的卵巢癌患者的临床协同治疗提供了理论依据。

　　基金

　　这项工作得到了国家自然科学基金的资助[HC的81672575、81874111、81472447;81572586和81372853(PL)，以及辽宁省高校重点基础研究计划[LZ2017002 HC]。