帕博西尼的获益风险比如何？

　　由于CDKs本身调控细胞周期的功能，科学家早在上个世纪90年代就聚焦于能否寻找到合适的CDK抑制剂。1995年由一家名为Parke-Davis公司的研究者就发起研究靶向CDK4/6的化合物。但是早先的难点在于CDK家族的蛋白结构非常类似，没办法找到特异性高的抑制剂，这就好比一个黑白部分的警察把坏人和好人全抓走了，这样对于普通的细胞毒性也很大。

　　而当时的两位科学家Dave Fry和Peter Toogood仍没有放弃，经过数年的努力最终筛选出特异性的CDK4/6抑制剂Palbociclib，所不同的是这个警察只老实地抓坏人，只针对CDK4和6起作用。虽然在Ⅰ期大P厂的试验中(辉瑞收购了Parke-Davis公司)，Palbociclib并没有显示出明显的抗肿瘤效应。

　　但在07年，体外细胞实验发现它对雌激素受体(ER)阳性的细胞异常敏感这一现象，从而又引起了关注。辉瑞立马展开了Ⅱ期临床试验，针对ER+/HER2-类型的患者最后获批。

　　此外，另外两家跨国巨头礼来和诺华看到了IBRANCE第一年7.23亿美元以及2016年Q1季度4.29亿美元的销售业绩之后，也按耐不住加紧研发的步伐。

　　礼来的Abemaciclib在2015年10月收获了治疗HR+/HER2-晚期或复发乳腺癌的突破性药物资格。

　　在2016ASCO礼来公布了Abemaciclib单药治疗既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的Ⅱ期单臂临床研究结果(MonARCH 1)，确认的客观缓解率(ORR)是17.4%，临床获益率(CR+PR+SD≥6个月)是42.4%，中位PFS是5.7个月。不过在2016年8月10日，Abemaciclib联合氟维司群的MonARCH 2研究针对ER+/HER2-患者并未能像辉瑞同类药物IBRANCE那样在这类人群因疗效显著而提前终止。

　　无独有偶，今年的5月份，诺华的Ribociclib在MONALEESA-2的3期临床试验中，和来曲唑联合使用相比安慰剂对照组因疗效显著延长患者的无进展生存期(PFS)而被建议提前终止。在今年8月3日，诺华Ribociclib联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌也被FDA授予突破性药物资格。

　　据最新2016 ESMO消息，诺华又公布了Ribociclib的 MONALEESA-2的试验结果，既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者(共668例)经1:1随机至Ribociclib联合来曲唑组和来曲唑联合安慰剂组，在有可测量病灶的患者中，客观缓解率为53% vs 37%。

　　来自欧洲的肿瘤专家点评，虽然Ribociclib联合来曲唑治疗较来曲唑增加了毒性，但是由于疗效获益非常显著，因此获益风险比仍是良好的。