帕博西尼/紫杉醇组合在葡萄糖代谢的影响

　　能量代谢改变被认为是癌症的特征之一，支持恶性属性的获得和维持。多种致癌信号通路在癌症代谢重编程中发挥作用，这表明它们的选择性靶向可能通过处理能量代谢来产生抗肿瘤作用。

　　多种证据表明，CDK4/Rb/E2F通路通过直接参与控制脂质合成和糖酵解等代谢过程，促进协调调节细胞周期进程和能量代谢。在之前的研究中，我们证实在常氧和缺氧条件下，帕博西尼通过抑制GLUT-1和HIF-1α的表达、葡萄糖的摄取和积累来损害TNBC细胞的糖代谢。在这里，我们确认潜在的机制涉及到抑制c-myc蛋白，其表达受E2F控制。

　　事实上，小分子KJ-PYR-9通过干扰MYC-MAX复合物的形成来抑制c-myc的功能，能够再现帕博西尼介导的对糖代谢的抑制作用。有趣的是，KJ-PYR-9在常氧和缺氧条件下也能下调HIF-1α，提示帕博西尼促进HIF-1α积累的减少依赖于抑制c-myc的表达。解除控制的c-myc和HIF-1α通过诱导糖酵解酶协同增加糖代谢，从而在低氧肿瘤微环境中为癌细胞提供适应性优势。

　　重要的是，过表达的myc已经被证明可以在转录后调控HIF-1α，不仅在缺氧条件下，也在常氧条件下诱导HIF-1α基因靶点的表达。因此，在myc过表达MDA-MB-231细胞中，帕博西尼处理相关的c-myc下调可能直接或通过抑制HIF-1α的稳定和积累导致糖代谢受损。

　　在我们的研究中，紫杉醇也下调了常氧或缺氧条件下p-Rb、c-myc和HIF-1α的表达。经帕博西尼或myc抑制剂KJ-PYR-9预处理后，这一效应增强，导致GLUT-1表达更大的减少，并进一步降低葡萄糖摄取和消耗。在此背景下，值得注意的是，紫杉醇也能够抑制帕博西尼依赖的AKT诱导。紫杉醇对AKT磷酸化的抑制作用之前曾在卵巢癌细胞中得到证实。此外，PI3K/AKT信号通路通过调控cyclinD1、p-Rb和E2F表达参与细胞周期控制。因此，紫杉醇抑制AKT可能是导致p-Rb和c-myc蛋白下调的原因。

　　帕博西尼/紫杉醇组合在葡萄糖代谢的影响可能是有关在诊所,考虑到18f-fdgPET/CT,主要用于癌症分期和评估化疗反应,最近成为一个有用的工具来监控反应帕博西尼(palbociclib)在雌激素受体阳性和her2阴性转移患者。