激素受体+/HER2-转移性乳腺癌中帕博西尼耐药的前瞻性纵向多组学研究

　　背景：CDK4/6 抑制剂的开发代表了转移性乳腺癌 (MBC) 治疗的重大进展。为了在分子水平上更好地了解治疗和耐药性的影响，我们对接受帕博西尼联合内分泌阻断剂(AI 和氟维司群)治疗的患者的治疗前、治疗中和进展后肿瘤活检进行了多组学分析。 )。该研究的目的是确定帕博西尼耐药性的生物标志物，并评估治疗过程中的分子变化，以及出现在疾病进展中的分子变化。

　　方法：2017 年 7 月至 2020 年 6 月，前瞻性纳入了接受帕博西尼联合内分泌治疗的激素受体阳性 (HR+)/HER2- MBC 患者。 在纳入的 89 名患者中，我们获得了肿瘤活检和匹配的血液样本，并在治疗前采集、治疗中(6 周或 12 周)和来自 71 名同意知情同意书的患者(一线：55，二线或以后：16 分)的疾病进展 (PD)。使用全外显子组测序(WES)和全转录组测序(RNA-Seq)对肿瘤活检进行分析。

　　结果：中位随访时间为 20 (3-48) 个月，患者的中位年龄为 45 (范围 30-71) 岁。71 名患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 15 (0.7-39.8) 个月。与 Luminal A 相比，Luminal B 亚型的 PFS 更短(8.6 m 对 19.3 m，p=0.03，HR=1.96)。Luminal B 亚型以及多种细胞周期调控基因，如 CCNE1 (8.3 m, p=0.015, HR=2.07), CCNE2 (8.5 m, p=8.5e-3, HR=2.2), CDK2 (8.45 m, p =0.05，HR=1.79)与较短的 PFS 相关，而雌激素反应特征(20.9 m，p=4.6e-3，HR=0.43)和 PGR 基因表达(20.2 m，p=6.2e-2，HR=0.56)与更有利的预后相关。开发了 Cox 回归多变量模型(p=5.17e-5，C-Index=0.72)并揭示 PFS 与BRCA1/2独立相关(HR=1.44;CI=[0.49, 4.29])、TP53突变状态(HR=3.58;CI=[1.58, 8.13])、HRD 突变特征(HR=1.40;CI=[1.09, 1.81])和增殖指数(HR=1.53;CI=[1.00, 2.34])，细胞增殖的表达特征。在基线时归类为 Luminal A 的肿瘤在 PD 时经常转换为 Luminal B 或富含 Her2 的亚型，同时上调细胞周期标志物和增殖特征。此外，TP53和BRCA1/2野生型肿瘤患者的肿瘤突变负荷 (TMB) 和 HRD 指数(一种基于 DNA 的基因组不稳定性测量)从基线到 PD 显着增加。

　　结论：我们的纵向多组学研究确定了预后生物标志物以及 HRD 相关基因组疤痕的治疗后富集，以及频繁转换为具有侵袭性和雌激素独立特征的分子亚型。