瑞博西尼和依维莫司治疗儿童复发性或难治性恶性脑肿瘤的 I 期和外科研究

　　目的：细胞周期和 PI3K 通路的基因组畸变在儿科脑肿瘤中很常见。本研究确定了瑞博西尼和依维莫司的 MTD/推荐 II 期剂量 (RP2D)，并表征了接受切除的儿童血浆和肿瘤中的单药瑞博西尼浓度。

　　患者和方法：患者根据滚动 6 设计纳入 I 期研究，并分别接受瑞博西尼和依维莫司每天 21 天和 28 天。手术患者术前在儿科 RP2D (350 mg/m2)接受瑞博西尼治疗7-10 天，随后参加 I 期研究。分析了两个队列的药代动力学。

　　结果：16 名患者参加了 I 期研究(中位年龄，10.3 岁;范围，3.9-20.4)和 6 名患者参加了手术队列(中位年龄，11.4 岁;范围：7.2-17.1)。在没有剂量限制性毒性 (DLT) 的剂量水平 1 下招募了 13 名患者。剂量水平 2 的 3 名患者中有两人经历了 DLT(3 级高血压和 4 级丙氨酸氨基转移酶)。最常见的 3/4 级毒性是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和白细胞减少。瑞博西尼和依维莫司的 RP2D 分别为 120 和 1.2 mg/m2分别为 21 天和 28 天。瑞博西尼的稳态依维莫司暴露量是单用依维莫司的 2.5 倍。收集瑞博西利血浆、肿瘤浓度和脑脊液 (CSF) 样本。瑞博西利的平均肿瘤与血浆比率为 19.8(范围，2.22-53.4)。

　　结论：瑞博西利和依维莫司具有良好的耐受性，并显示出与成人相似的药代动力学特性。尽管观察到患者间的变异性，但可以在 CSF 和肿瘤组织中实现潜在的治疗瑞博西利浓度。