瑞博西尼（Ribociclib ）增强 infigratinib 诱导的癌细胞分化并延迟 FGFR 驱动的肝细胞癌的耐药性

　　背景和目的：Infigratinib 是一种泛 FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂，在 FGFR 依赖性肝细胞癌 (HCC) 模型中显示出令人鼓舞的活性。然而，长期治疗会导致出现耐药菌落。我们试图了解 infigratinib 诱导的肿瘤细胞分化和耐药背后的机制，并探索添加 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼以延长细胞分化的潜力。

　　方法：将9 个高表达和 3 个低表达 FGFR1-3 的 HCC 患者来源的异种移植 (PDX) 肿瘤皮下植入 SCID 小鼠，随后单独使用 infigratinib 或与 瑞博西尼联合治疗。然后对肿瘤组织进行免疫组织化学以评估细胞分化，如细胞质核比和标志物如 CYP3A4、HNF4α 和白蛋白所示。进行蛋白质印迹分析以研究所涉及的信号通路。

　　结果：Infigratinib 在 FGFR1-3 依赖性 HCC PDX 模型中诱导细胞分化，如细胞质/核比增加以及 CYP3A4、HNF4α 和白蛋白增加所示。在长期治疗中出现了耐药菌落，其特征是分化细胞形态的逆转、细胞质核比的降低和分化标志物的丢失。蛋白质印迹分析确定了 CDK4/Cdc2/Rb 通路的增加。瑞博西尼的加入有效地阻断了这一途径并逆转了对 infigratinib 的耐药性，从而延长了细胞分化和生长抑制。

　　结论：我们的研究结果表明，FGFR/CDK4/6 通路的联合抑制在提供持久的肿瘤生长抑制和细胞分化以及降低耐药性方面非常有效。因此，有必要对 FGFR1-3 依赖性 HCC 患者进行进一步的临床研究。