SorLA 和 HER3 之间的前馈回路决定了调节蛋白反应和来那替尼耐药性

　　目前的证据表明，对酪氨酸激酶型细胞表面受体 (HER2) 靶向疗法的耐药性通常与 HER3 和通过 HER2-HER3 二聚体的活性信号传导相关，尤其是在乳腺癌的背景下。

　　因此，了解对 HER2-HER3 信号传导的反应和二聚体的调节对于破译治疗复发机制至关重要。在这里，我们研究了 HER2-HER3 信号传导与 1 型跨膜分选受体、分选蛋白相关受体(SorLA;SORL1)之间的双向关系。我们证明了调蛋白介导的信号传导支持丝裂原活化蛋白激酶途径下游的 SorLA 转录。

　　此外，我们证明 SorLA 直接与 HER3 相互作用，与 HER2 和 HER3 形成三聚体复合物，以 Ras 相关蛋白 Rab4 依赖性方式减弱二聚体的溶酶体降解。

　　与 SorLA 在支持 HER2 和 HER3 受体稳定性方面的作用一致，SorLA 的缺失会损害调节蛋白诱导的细胞增殖并使转移性抗 HER2 治疗耐药的乳腺癌细胞在体外和体内的癌症球体中对来那替尼敏感斑马鱼脑异种移植模型。