HER2 阳性原发性乳腺癌患者来源的异种移植物的早期稳定性和晚期随机肿瘤进展

　　我们从人类原发性乳腺癌建立了患者来源的异种移植物 (PDX)，并研究了在严重免疫缺陷小鼠的长期体内传代(长达 4 年)期间是否发生稳定性或进展性事件。

　　虽然大多数 PDX 显示出稳定的生物标志物表达和生长表型，但 HER2 阳性 PDX (PDX-BRB4) 起源于一个亚系(在平行研究的 6 个中)，其逐渐获得显着增加的肿瘤生长速率，对体外培养的细胞衰老具有抗性，增加干细胞标志物表达和高肺转移能力，以及 BCL2 表达的强烈下降。

　　对进展亚系的 RNAseq 分析表明，BCL2 与三个也下调的主要中枢基因(CDKN2A、STAT5A 和 WT1)相连。进展亚系的基因表达表明部分上皮-间质转化。PDX-BRB4 及其进展的亚系是一种临床前模型，反映了高水平 BCL2 作为乳腺癌良好预后因素的临床悖论。用曲妥珠单抗长期治疗的 PDX-BRB4 的连续体内传代导致对曲妥珠单抗的敏感性逐渐丧失，而 HER2 表达和对泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼的敏感性得以维持。

　　长期 PDX 研究虽然要求很高，但可以产生新的临床前模型，适用于研究乳腺癌进展的机制和新的治疗方法。用曲妥珠单抗长期治疗的 PDX-BRB4 的连续体内传代导致对曲妥珠单抗的敏感性逐渐丧失。