来那替尼（Neratinib）-Plus-Cetuximab 在 Quadruple-WT（KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA）中对西妥昔单抗或帕尼单抗耐药的转移性结直肠癌的一项 Ib 期研究

　　目的：在转移性结直肠癌 (mCRC) 中，HER2(ERBB2) 基因扩增与抗 EGFR 治疗耐药性有关。我们试图确定来那替尼(一种泛 ERBB 激酶抑制剂)联合西妥昔单抗在接受抗 EGFR 治疗的疾病进展(PD)患者中的推荐 II 期剂量(RP2D)和疗效。

　　患者和方法：21 名四联野生型难治性 mCRC 患者参加了这项 3+3 期 Ib 研究。标准剂量的西妥昔单抗与来那替尼以 120 毫克、160 毫克、200 毫克和 240 毫克/天的剂量口服给药，以 28 天为周期。收集样品用于分子和药代动力学研究。

　　结果：16 名患者可评估剂量限制性毒性 (DLT)。240mg 被确定为 RP2D，其中发生了单个 DLT(1/7 患者)。在较低剂量下未观察到与治疗相关的 DLT。16 名患者中有 7 名 (44%) 的最佳反应是疾病稳定 (SD)。HER2扩增(显色原位IHC)在 21 个(9.5%)初治肿瘤中的 2 个和 16 个(25%)活组织检查中的 4 个(抗 EGFR 治疗和进展后)中检测到。与匹配的登记活检相比，8 个 (75%) 血液样本中的 6 个显示循环无细胞 DNA 中HER2CNV 的一致性。五名 SD 患者有HER2在未经治疗或入组活检中扩增。对基因表达、总蛋白和蛋白磷酸化水平的检查显示，与匹配的未接受治疗的样本相比，入组后 HER 家族受体或配体的 2 名以上成员相对上调。

　　结论：该组合中来那替尼的 RP2D 为 240 mg/天，耐受性良好，G3 AE 发生率低。没有客观的回应;在所有来那替尼剂量下均观察到 SD。在组织和血液中均可检测到的HER2扩增在抗 EGFR 治疗后更为频繁。