HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂的药物反应和基因谱比较分析

       背景：

　　人类表皮生长因子 2 (HER2/ERBB2) 在癌症中经常扩增/突变。酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 拉帕替尼、来那替尼和图卡替尼已获得 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。TKI 临床前疗效的直接比较仅限于小规模研究。需要新的生物标志物来定义有益的患者群体。

       方法：

　　在本研究中，使用 115 个癌细胞系面板直接比较了三种 TKI 的抗增殖作用。通过对药物反应谱与突变、基因拷贝数和表达数据进行交叉分析，确定了新的 TKI 反应/抗性标志物。

       结果：

　　所有三种 TKI 均对 HER2 扩增的乳腺癌模型有效;neratinib 显示出最有效的活性，其次是 tucatinib，然后是拉帕替尼。来那替尼在 HER2 突变和 EGFR 突变细胞中显示出最大的活性。HER2、VTCN1、CDK12 和 RAC1 的高表达与对所有三种 TKI 的反应相关。DNA 损伤修复基因与 TKI 抗性相关。BRCA2 突变与来那替尼和图卡替尼反应相关，ATM、BRCA2 和 BRCA1 的高表达与来那替尼耐药相关。

       结论：

来那替尼是针对 HER2 扩增、突变和 EGFR 突变细胞系的最有效的 HER2 靶向 TKI。该分析揭示了可使用组合策略利用的新抗性机制。