基于维奈托克（ Venetoclax ）的合理组合在 MYCN 扩增的神经母细胞瘤模型中有效

　　维奈托克（Venetoclax ）是一种促存活蛋白 BCL-2 的小分子抑制剂，已在 BCL-2 依赖性血液癌症(包括慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病)中获得市场批准。

　　神经母细胞瘤 (NB) 是一种异质性儿科癌症，高危患者的五年生存率低于 50%，其中包括几乎所有 MYCN 扩增的病例。我们之前已经证明，维奈托克在 MYCN 扩增的 NB 中具有活性，但在大多数模型中单药活性有限，可能是其他促生存 BCL-2 家族蛋白表达或促死亡蛋白动员不足的结果。

　　由于维奈托克的相对耐受性使其易于与其他疗法共同给药，我们评估了 MYCN 放大的 NB 模型对 venetoclax 与具有机械互补性和积极临床程序的药物的合理组合的敏感性。首先，MDM2 抑制剂 NVP-CGM097 增加促死亡 BH3-only 蛋白 NOXA，使 p53 野生型、MYCN 扩增的 NBs 对维奈托克敏感。其次，MCL-1 抑制剂 S63845 通过中和 MCL-1 使 MYCN 扩增的 NB 敏感，当与 维奈托克组合时诱导协同细胞杀伤。最后，护理药物鸡尾酒环磷酰胺和拓扑替康的标准降低了 NB 的凋亡阈值，从而为与 维奈托克的强大组合功效奠定了基础。

　　在所有情况下，这些合理的组合在 MYCN 放大的 PDX 模型中转化为体内肿瘤消退。维奈托克目前正在临床儿科患者中进行评估，NCT03236857)。虽然安全性的建立仍在进行中，但本文公开的数据表明合理且临床上可行的联合策略可以增强 维奈托克 在 MYCN 扩增的 NB 患者中的活性。