克唑替尼和多柔比星通过减轻 MDR1 增加肝细胞癌细胞死亡来协同降低耐药性

　　作为全球第六大致命癌症，肝细胞癌 (HCC) 几十年来一直使用阿霉素 (Dox) 进行治疗。然而，化疗耐药，尤其是对 Dox 的耐药性，由于其高心脏毒性，是一个更加突出的问题。

　　为了找到降低 Dox 耐药性的方案，并确定其背后的机制，我们尝试通过在体外和体内筛选具有 Dox 的酪氨酸激酶抑制剂和各种 HCC 细胞系来确定可以克服耐药性的药物组合。我们在此报告克唑替尼和 Dox 的组合对诱导 HCC 细胞死亡具有协同作用。因此，与仅使用 Dox 相比，克唑替尼加 Dox 使细胞核中的 Dox 积累增加了 3-16 倍;HCC 细胞死亡在体外至少增强了 50%肿瘤重量减少了 35% 到 65%。

　　由于蛋白激酶 RNA 样内质网激酶 (PERK) 的激活，这两种药物的组合减少了多重耐药性 1 (MDR1) 蛋白，该蛋白激酶使 eIF2α 磷酸化，导致蛋白质翻译抑制。此外，PERK 刺激激活 C-Jun 末端激酶 (JNK)，导致未融合的自噬体积累，通过聚 ADP 核糖基转移酶 (PARP-1) 裂解。当 PERK 或 JNK 的活性被阻断时，未融合的自噬体减少，裂解的 PARP-1 减少，细胞死亡减少。

　　因此，克唑替尼 加 Dox 通过与 PERK-p-eIF2α-MDR1 结合来提高 HCC 耐药性，并通过结合 PERK-JNK-自噬细胞死亡途径杀死 HCC 细胞。这些新发现的克唑替尼加 Dox 机制不仅为 HCC 提供了潜在的治疗方法，而且还指出了一种克服其他癌症中 MDR1 相关耐药性的方法。