他泽司他(TAZVERIK)治疗套细胞淋巴瘤的效果如何？

　　套细胞淋巴瘤(MCL)是一种恶性程度高、病理组织学形态多样、预后不良的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，多发于中老年男性，大多数患者诊断时已是中晚期。MCL易复发，预后差，现缺少标准的治疗方案。近年来，随着对MCL的病理及发病机制的深入认识，一些新靶向药物在体内外研究中显示出抗MCL作用，临床上新的靶向治疗药物也逐渐出现。

　　2021年美国癌症研究协会(AACR)年会期间发布的临床前分析的试验结果显示，他泽司他(Tazverik)单药治疗或与泽布替尼(zanubrutinib,Brukinsa)联合治疗对BTK抑制剂具有内在抗性的MCL细胞系表现出抗肿瘤活性，表明他泽司他可能是原发性复发性或难治性疾病患者的一种有前景的治疗方案。

　　他泽司他是一种强效口服小分子EZH2抑制剂，已被批准用于治疗上皮样肉瘤和复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。EZH2在B细胞成熟中起关键作用，一些B细胞恶性肿瘤依赖EZH2来生存。MCL是一种罕见的B细胞淋巴瘤亚型，发病通常在晚期，尽管有有效的治疗方法(如BTK抑制剂)，大多数患者还会复发。由于他泽司他单药或与BTK抑制剂联合疗法已被证明在MCL模型中诱导体外和体内抗肿瘤活性，EZH2抑制剂是MCL患者的潜在有效治疗药物。

　　试验结果：在现阶段试验中，体内研究表明，与单药治疗相比，在MCL Mino细胞系衍生的小鼠异种移植模型中，他泽司他和泽布替尼的联合应用显着延长了肿瘤生长的时间。

　　设立伊布替尼和泽布替尼耐药的体外MCL模型以确定EZH2抑制在BTK抑制剂耐药人群中的潜在治疗益处。值得注意的是，这些细胞系保留了亲代细胞系中的对他泽司他在体外的敏感性，这表明他泽司他对获得性BTK抑制剂耐药的患者有治疗益处。在体外联合试验中观察到了他泽司他和免疫调节药物来那度胺(lenalidomide,Revlimid)和泊马度胺(pomalidomide,Pomalyst)，糖皮质激素受体拮抗剂泼尼松龙(prednisolone)和地塞米松(dexamethasone)，BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax,Venclexta)和CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib,Ibrance)在BTK抑制剂获得性耐药模型中的协同作用。

这些数据表明，在治疗原发性难治性或复发性BTK抑制剂的MCL患者群体时，单独或联合BTK抑制剂(标准护理治疗)、或新兴疗法可能会成为一种治疗方案。