曲美替尼和低剂量达拉非尼治疗晚期 BRAFV600 野生型黑色素瘤患者的 II 期临床试验的中期安全性和有效性结果

       临床前和临床数据表明 MEK 抑制 (MEKi) 对 NRAS 突变 (mt) 和 NRAS 野生型 (wt) 黑色素瘤有效。然而，MEKi 会导致相当多的皮肤治疗相关不良事件 (TRAE)，如果 MEKi 与 BRAFi 联合使用，这种不良事件会较少出现。

       这项开放标签、双分层、单中心 2 期临床试验研究了曲美替尼 (T; 2 mg QD) 在晚期 BRAF ^V600 wt、NRAS ^Q61R/K/L mt/wt 黑色素瘤患者（pts）中的或不符合免疫检查点抑制剂的条件。在 T 相关皮肤 TRAE 的情况下，添加低剂量达拉非尼（ld-D；50 mg BID）以防止进一步的皮肤 TRAE。该试验于 2019 年 6 月修改为预先使用 T 进行 ld-D。主要终点是确认的客观缓解率（ORR；根据 RECIST 1.1）；次要终点是无进展和总生存期和安全性。

       2019 年 1 月至 12 月期间，9 名患者开始接受 T 单药治疗，8 名患者开始接受 T + ld-D。15 名患者出现 TRAE（29% G3-4；29% SAE）。1 名患者因 G3 肺炎而永久中断 T。开始 T 单药治疗的所有 9 名患者均出现 G1-2 痤疮样皮疹，并在暂时中断 T、局部甲硝唑治疗和随后在 T 中加入 ld-D 后消退（至 G0：6 名；至 G1：3 名）。经局部治疗处理的痤疮样皮疹 G1 复发。在 8 名提前开始 T + ld-D 的患者中，1 名出现 G1 痤疮样皮疹，仅通过局部治疗即可解决。其他TRAE如表所示。4 例 TRAE 患者的 T 剂量减少（1 例左心室射血分数降低；1 例中央浆液性视网膜病变；1 例 AST/ALT 升高；1 例低钠血症和晕厥）。