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BH3 分析确定 鲁索利替尼 是维奈托克 治疗 T 细胞幼淋巴细胞白血病的有希望的合作伙伴
细胞毒性化疗和阿仑单抗等 T 细胞幼淋巴细胞白血病 (T-PLL) 患者的常规疗法疗效有限且毒性相当大。几种新型药物类别已在 T-...
细胞毒性化疗和阿仑单抗等 T 细胞幼淋巴细胞白血病 (T-PLL) 患者的常规疗法疗效有限且毒性相当大。几种新型药物类别已在 T-PLL 中显示出临床前活性，包括 JAK/STAT 和 TCR 途径的抑制剂，以及组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂。最近，BCL-2 抑制剂维奈托克在 T-PLL 中也显示出一些临床活性。
我们试图表征 T-PLL 中的功能性凋亡依赖性，以确定该疾病的新型联合疗法。使用 BH3 分析法研究了 24 名初级 T-PLL 患者样本，这是一种评估细胞发生凋亡（“引发”）倾向的功能性分析，以及细胞对不同抗凋亡蛋白的相对依赖性。原代 T-PLL 细胞的凋亡启动水平相对较低，主要依赖 BCL-2 和 MCL-1 存活。BCL-2 或 MCL-1 的选择性药理学抑制诱导原代 T-PLL 细胞死亡。
用 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼靶向 JAK/STAT 通路或用贝立司他靶向 HDAC 均独立增加对 BCL-2 而非 MCL-1 的依赖性，从而使 T-PLL 细胞对 维奈托克敏感。基于这些结果，我们联合使用维奈托克和鲁索替尼治疗了两名难治性 T-PLL 患者。我们观察到一个深刻的反应 用 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼靶向 JAK/STAT 通路或用贝立司他靶向 HDAC 均独立增加对 BCL-2 而非 MCL-1 的依赖性，从而使 T-PLL 细胞对维奈托克 敏感。
我们试图表征 T-PLL 中的功能性凋亡依赖性，以确定该疾病的新型联合疗法。使用 BH3 分析法研究了 24 名初级 T-PLL 患者样本，这是一种评估细胞发生凋亡（“引发”）倾向的功能性分析，以及细胞对不同抗凋亡蛋白的相对依赖性。原代 T-PLL 细胞的凋亡启动水平相对较低，主要依赖 BCL-2 和 MCL-1 存活。BCL-2 或 MCL-1 的选择性药理学抑制诱导原代 T-PLL 细胞死亡。用 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼靶向 JAK/STAT 通路或用贝立司他靶向 HDAC 均独立增加对 BCL-2 而非 MCL-1 的依赖性，从而使 T-PLL 细胞对 维奈托克敏感。基于这些结果，我们联合使用维奈托克和鲁索替尼治疗了两名难治性 T-PLL 患者。我们观察到一个深刻的反应 用 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼靶向 JAK/STAT 通路或用贝立司他靶向 HDAC 均独立增加对 BCL-2 而非 MCL-1 的依赖性，从而使 T-PLL 细胞对维奈托克 敏感。
参考资料
美国国家医学图书馆 DailyMed：Venclexta 标签检索（资料检索入口，非原文出处）
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=Venclexta