靶向 NF-κB 依赖性碱细胞凋亡治疗耐维奈托克的急性髓系白血病细胞

•对 维奈托克 的获得性抗性不需要 BCL2L1。

•获得 维奈托克抗性需要 NF-κB。

•NF-κB 依赖性碱细胞凋亡抑制耐维奈托克细胞的生长。

•JTC801在体内抑制耐维奈托克的细胞的生长。

        维奈托克 是一种高选择性 BCL2 抑制剂，广泛用于治疗白血病，尤其是慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病（AML）。然而，长期使用维奈托克可能会导致继发性耐药，这是延长治疗反应持续时间的重要障碍。在这里，我们表明人类 AML 细胞系对 维奈托克 的获得性抗性取决于 NF-κB 激活，而不是抗凋亡 BCL2L1 表达的上调。此外，由小分子化合物 JTC801 诱导的碱细胞凋亡，而不是坏死性凋亡和铁死亡，在体外和异种移植小鼠模型中抑制了耐 维奈托克的 AML 细胞的生长。从机制上讲，NF-κB 介导的CA9细胞内 pH 值上调需要下调，从而诱导耐 维奈托克 细胞的碱细胞凋亡。这些发现提供了一种选择性去除耐维奈托克的 AML 细胞的新策略。