PARP 抑制剂的 PARP-DNA 捕获能力危及星形胶质细胞的活力：对 CNS 疾病治疗的影响

•基于 PARP-DNA 捕获活性，PARP 抑制剂对星形胶质细胞的活力有不同的影响。

•他唑帕尼捕获的PARP-DNA会引起DNA损伤并阻止星形胶质细胞的生长。

•奥拉帕尼促进 DNA 损伤并减少星形胶质细胞的生长。

•PJ34 和米诺环素不会将 PARP-1 捕获到 DNA 上或降低星形胶质细胞的活力。

•PARP-DNA 捕获 PARP 抑制剂在神经退行性疾病中可能不安全。

       聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）在神经退行性疾病中的作用及其在神经退行性疾病中的治疗靶向潜力引起了人们的兴趣。新一代 PARP 抑制剂表现出多药学特性；它们不仅在较低剂量下阻断酶活性，而且还改变了 PARP-1 与 DNA 相互作用的方式。虽然这些新抑制剂因其杀死癌细胞的能力而被证明可用于癌症治疗，但它们在神经退行性疾病中的应用却有一个相反的目标：细胞保护。

       我们假设新一代 PARP-1 抑制剂会危及中枢神经系统分裂的可行性通过 PARP-DNA 相互作用促进 DNA 损伤。使用富集的鼠星形胶质细胞培养物，我们的研究评估了多种已知抑制 PARP 的药物的作用；talazoparib 、olaparib 、PJ34和米诺环素。尽管有类似的 PARP 酶抑制活性，但我们在这里表明这些药物会导致不同的细胞活力. Talazoparib 和 olaparib 以剂量依赖性方式减少星形胶质细胞的生长，而星形胶质细胞不受 PJ34 和米诺环素的影响。

       同样，PJ34 和米诺环素不会危及 DNA 的完整性，而用 talazoparib 和 olaparib 治疗会促进 DNA 损伤。这两种药物在基础条件下和亚硝化应激下对星形胶质细胞的影响相似，亚硝化应激是神经变性的典型病理状态。机制评估显示，talazoparib 和 olaparib 以剂量依赖性方式促进 PARP 捕获到 DNA 上，而 PJ34 和米诺环素不会诱导 PARP-DNA 捕获。这项研究为选择性使用 PARP 抑制剂治疗神经退行性疾病提供了独特的见解，即必须在不将 PARP 有害地捕获到 DNA 上的情况下抑制 PARP 酶活性。