使用奥比妥珠单抗/依鲁替尼后的 MRD 状态指导 CLL 的后续治疗选择

　　根据一项针对初治慢性淋巴细胞白血病 (CLL)患者的 2 期研究结果，在有限时间的无化疗诱导治疗后评估骨髓中是否存在微小残留病 (MRD) 可能会有所帮助限制患者接受更密集的后续治疗。这项研究的结果发表在《柳叶刀血液学》上。

　　在这项由 2 部分组成的单臂、开放标签、多中心试验(ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02666898)中，医学上适合的初治 CLL 成年患者不具有17p缺失或TP53 突变的特征接受了 9 个月的无化疗诱导治疗，联合伊布替尼(一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂)和 obinutuzumab(一种抗 CD20 单克隆抗体)。诱导治疗后，完全缓解(CR)且骨髓 MRD 状态低于 0.01% 的患者接受 6 个月的依鲁替尼治疗;而那些实现部分缓解 (PR) 或 CR 和骨髓 MRD 大于或等于 .01% 的患者接受了 6 个月的依鲁替尼加氟达拉滨/环磷酰胺和 obinutuzumab 的联合治疗。

　　该研究的主要终点是在治疗开始后第 16 个月的第 1 天达到以骨髓 MRD 为特征的 CR 的意向治疗 (ITT) 人群中的患者比例。

　　在纳入研究的 135 名初治 CLL 患者中，中位年龄为 62 岁，44% 的患者患有以IGHV突变为特征的疾病。

　　在可评估反应的 130 名患者的亚组中，8% 的患者获得了 CR，骨髓中的 MRD 低于 0.01%。虽然该亚组接受了额外 6 个月的依鲁替尼单药治疗，但其余 92% 的患者在此期间接受了免疫化疗加依鲁替尼治疗。

　　在 15 个月的整体治疗期后，62% 的 ITT 人群实现了低于 0.01% 的 CR 和骨髓 MRD。IGHV突变状态似乎不影响 CR 率(即，分别有 46% 和 40% 的患者患有突变和未突变的疾病)。

　　在研究的诱导阶段(第 1 部分)，最常见的 3/4 级不良事件是血小板减少症(即 17% [3 级];15% [4 级])和中性粒细胞减少症(即 13% [3 级]) ]; 11% [4 级])。在研究的第 2 部分包括的 125 名患者中观察到类似的总体结果，尽管 3/4 级血小板减少症的发生率略低(即 8% [3 级];7% [4 级])，3 级更多/4 报道了胃肠道不良反应。此外，在此阶段，分别有 16% 和 0% 的患者停用依鲁替尼联合或不联合化疗。没有报告与治疗相关的死亡。

　　尽管受邀随附评论的作者将这些发现描述为“令人鼓舞”，但出于以下几个原因，他们对这项研究对当前治疗建议的影响持怀疑态度：2

　　因为 3 期试验的结果表明，一线靶向治疗方法在以未突变IGHV 为特征的 CLL 患者中优于化学免疫治疗

　　与其他低强度方案相比，氟达拉滨、环磷酰胺、奥比妥珠单抗和依鲁替尼的组合有可能增加毒性

　　临床前证据表明，依鲁替尼的脱靶效应可能会抑制 obinutuzumab 的活性，当与靶向 CD20 的抗体联合使用时，依鲁替尼的活性不会以协同方式增加

　　研究作者和随附社论的作者都得出结论，在有限疗程诱导治疗后使用骨髓 MRD 状态是选择一些可能从更强化的后续治疗中受益的 CLL 患者的有前途的方法。尽管如此，也有共识认为，在临床实践中实施之前，应在随机试验中评估此类策略。