塞尔帕替尼“准备改变 RET+ve 癌症的格局”

　　那些-为对第一次RET抑制剂，塞尔帕替尼(Retevmo)，显示功效在两组患者患有癌症的临床数据RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，以及那些具有RET-mutant甲状腺髓样癌(MTC)。

　　主要作者、波士顿马萨诸塞州综合医院癌症中心头颈癌医学主任 Lori J. Wirth 医学博士在一份声明中说，该药物在两组中都显示出“非常好的疗效和非常好的耐受性”。

　　“反应率很高，反应非常持久，总的来说，这种药物不会引起很大的毒性，”她说。

　　“如果你有一种干净的、RET 特异性抑制剂，如塞尔帕替尼，那么你真的可以非常强烈地降低 RET 并更严重地打击驱动程序的改变，并且具有更好的副作用，”Wirth 补充道。

　　两组患者均参与了 1/2 期 LIBRETTO-001 研究，该研究为美国食品和药物管理局最近加速批准塞尔帕替尼奠定了基础。大约 1% 到 2% 的 NSCLC 肿瘤被认为具有RET改变;RET突变发生在 70% 的 MTC 中，尽管这种类型的甲状腺癌不如其他类型常见。

　　临床数据于 8 月 26 日在线发表在新英格兰医学杂志上。

　　加利福尼亚大学圣地亚哥分校的医学博士 Razelle Kurzrock 在随附的社论中评论说，有效治疗具有特定基因组改变的晚期癌症患者的靶向药物的数量“显着增加”。塞尔帕替尼，一种有效的RET抑制剂“现在正准备改变另一个基因组群的景观-RET-altered癌症，”她写道。

　　多激酶抑制剂如凡德他尼和卡博替尼具有辅助 RET 抑制剂活性，并且对 RET 驱动的癌症也有活性。但这些药物受到脱靶副作用的限制，Krurzrock 指出。“相比之下，诸如塞尔帕替尼等下一代高效选择性 RET 抑制剂具有提高疗效和更令人满意的副作用的潜力。”

　　在研究的两个部分中，塞尔帕替尼在大多数患者中产生了持久的反应。只有约 3% 的患者因药物相关不良事件而停止服用塞尔帕替尼。总之，这些结果表明，塞尔帕替尼“在大多数患者有显着和持久的抗肿瘤活性RET-altered甲状腺癌或肺癌，” Krurzrock写道，”RET异常马上加入其他基因组的改变，如NTRK融合，肿瘤突变负担，不足跨癌症的错配修复基因和非小细胞肺癌中的ALK、BRAF、EGFR、MET和ROS1改变，这保证了分子筛查策略。”

　　RET突变 NSCLC患者的结果

　　参加 LIBRETTO-001 试验的所有患者每天两次口服塞尔帕替尼160 mg，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

　　在 105 名接受过至少一种以铂类为基础的化疗方案的 NSCLC 患者中，客观缓解率为 64%。中位反应持续时间为 17.5 个月。

　　在中位随访 12.1 个月时，63% 的反应仍在进行中。

　　该队列包括 39 名初治患者，其中反应率更高，为 85%;90% 的答复在 6 个月时仍在进行。此外，11 名患者在研究登记时有可测量的中枢神经系统转移。在该组中，91% 达到了颅内反应。

　　3 级或更高级别的常见不良事件包括高血压(14% 的患者)、丙氨酸转氨酶水平升高(12%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(10%)、低钠血症(6%)、和淋巴细胞减少症(6%)。由于与药物相关的不良事件，12 名患者停用了该药。

　　RET突变 MTC患者的结果

　　在 55 名先前接受过卡博替尼、凡德他尼或两者治疗的晚期或转移性RET突变型 MTC患者中评估了 MTC 的疗效。客观反应率为69%。1 年无进展生存率为 82%。

　　对于之前未接受凡德他尼或卡博替尼治疗的 88 名患者，缓解率为 73%。1 年无进展生存率为 92%。

　　在 19 名既往接受过治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者的亚组中，79% 的患者对治疗有反应;1 年无进展生存率为 64%。

　　3 级或更高级别的最常见不良事件是高血压(21% 的患者)、丙氨酸转氨酶水平升高(11%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(9%)、低钠血症(8%) )和腹泻(6%)。由于药物相关的不良事件，12 名患者停用了塞尔帕替尼。