劳拉替尼穿透血脑屏障的潜在机制及劳拉替尼在脑内的分布特征

　　目的：阐明劳拉替尼在大脑中的分布，阐明劳拉替尼穿透血脑屏障(BBB)的分子机制。

　　方法：通过细胞学实验研究劳拉替尼对不同细胞(内皮细胞HUVEC、HMEC-1和HCMEC/D3)的生长抑制作用以及劳拉替尼对SH-SY5Y缺氧/复氧损伤后神经细胞的保护作用.此外，对大鼠脑组织进行测序，并发现差异表达基因(分泌性磷蛋白 1(SPP1)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子 β(TGF-β)、Claudin、ZO-1 和 P-gp)在通过实时 PCR 验证了几个不同的药物治疗组。劳拉替尼脑分布通过基于生理的药代动力学 (PBPK) 进行预测。

　　结果：劳拉替尼和克唑替尼均对内皮细胞有抑制作用，但劳拉替尼对HCMEC/D3的抑制作用比克唑替尼更有效。在SH-SY5Y缺氧模型中，劳拉替尼对缺氧和复氧引起的神经细胞损伤具有比克唑替尼更大的保护作用。劳拉替尼给药后脑组织中SPP1、VEGF、TGF-β和Claudin的表达显着下调，早期生长转录因子1(Egr-1)的表达水平显着升高。PBPK 模型成功地描述了小鼠模型中血液和脑组织中劳拉替尼的浓度，并给出了 0.7 的脑组织分配系数。

　　结论：劳拉替尼可以增加血脑屏障的通透性，我们认为其潜在的工作机制与下调 SPP1、抑制 VEGF、TGF-β 和 Claudin 随后减少 BBB 细胞之间紧密连接的数量有关。劳拉替尼对受损的神经细胞发挥保护作用，并且不会改变脑组织中 P-gp 的表达量，这可能对其有效穿过 BBB 的能力很重要，并且抵抗发生率低。