利福平对劳拉替尼药代动力学和安全性的影响

　　简介：劳拉替尼是第三代酪氨酸激酶抑制剂，获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌;细胞色素 P450 (CYP) 3A 在劳拉替尼的代谢中起重要作用。

　　方法：该 1 期、开放标签、两期、交叉研究评估了口服利福平(一种强 CYP3A 诱导剂)对口服劳拉替尼 (NCT02804399)的药代动力学和安全性的影响。健康参与者在第 1 阶段接受单剂量劳拉替尼 100 毫克，然后是利福平 600 毫克/天(第 1-12 天)和单剂量劳拉替尼 100 毫克(第 8 天)在第 2 阶段。每次给药后采集血样 120 小时劳拉替尼。

　　结果：在每日服用利福平(第 2 期)期间给予单剂量劳拉替尼时，血浆浓度-时间曲线下的面积外推至无穷大 (AUCinf) 和最大血浆浓度 (Cmax) 的 14.74% [90% 置信区间 (CI) 12.78%, 17.01%] 和 23.88% (90% CI 21.58%, 26.43%)，分别是第 1 期(单独使用劳拉替尼)的患者。在第 1 阶段单剂量的劳拉替尼耐受性良好，但在第 2 阶段服用单剂量劳拉替尼和利福平后的 1-3 天内，所有参与者均观察到转氨酶值升高(11 名参与者为 2-4 级) . 利福平给药因此停止。转氨酶水平随后恢复正常(中位恢复时间：15 天)。未观察到胆红素升高。

　　结论：与单剂量劳拉替尼单独给药相比，在每日服用利福平的基础上加入单剂量劳拉替尼可显着降低劳拉替尼的血浆暴露量，并且与所有健康参与者的严重但自限性转氨酶升高相关。这些观察结果支持产品标签中禁止同时使用劳拉替尼与所有强效 CYP3A 诱导剂的禁忌症。