ROS1重排非小细胞肺癌的恩曲替尼耐药机制

　　恩曲替尼是一种泛酪氨酸激酶抑制剂，靶向 NTRK、ROS1 和 ALK 中的致癌重排。两项临床试验的综合结果证明了恩曲替尼 在 ROS1 重排 NSCLC 中的疗效。

　　由于耐药性的发展是不可避免的，因此在 ROS1 重排的肿瘤模型中确定恩曲替尼耐药性的机制将有助于制定未来的治疗策略。在这里，我们表征了耐恩曲替尼 ROS1 重排的 HCC78 细胞(HCC78ER 细胞)中耐药的分子基础。这些细胞通过二代测序和基因谱分析，揭示了 KRAS G12C 的获得以及 KRAS 和 FGF3 的扩增。然而，在 ROS1 激酶域中没有二次突变。

　　我们还发现持续的 ERK 激活与恩曲替尼抗性有关，并且在细胞活力和集落形成测定中，与司美替尼联合治疗使 HCC78ER 细胞对恩曲替尼重新敏感。我们的数据表明，RAS 信号通路的激活可导致 ROS1 重排 NSCLC 中的恩曲替尼耐药，并且不太可能通过针对此类肿瘤的序贯单药 ROS1 靶向策略来克服。

　　相反，共同靶向 ROS1 和 MEK 可能是克服 ROS1 重排 NSCLC 中恩曲替尼耐药的有效策略。我们的数据表明，RAS 信号通路的激活可导致 ROS1 重排 NSCLC 中的恩曲替尼耐药，并且不太可能通过针对此类肿瘤的序贯单药 ROS1 靶向策略来克服。