ABCB1 限制了 KRAS G12C抑制剂索托拉西的脑暴露，而 ABCB1、CYP3A 和可能的 OATP1a/1b 限制了其口服可用性

　　索托拉西(Lumakras™) 是首个获得 FDA 批准的 KRASG12C用于治疗携带这种突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的抑制剂。使用转基因小鼠模型，我们研究了外排转运蛋白 ABCB1 和ABCG2、OATP1a/1b 摄取转运蛋白和CYP3A药物代谢酶复合物对口服索托拉西的血浆药代动力学和组织分布的影响。

　　在体外，索托拉西是人 ABCB1 的有效底物和小鼠 Abcg2 的适度底物，但不是人 ABCG2。在体内，Abcb1a/1b中索托拉西(40 mg/kg) 的脑浆比高度增加-/-(5.9-fold) 和Abcb1a/1b;Abcg2-/-(7.6-fold) 与野生型小鼠相比，但不是在单个Abcg2-/-老鼠。在共同给药elacridar(一种 ABCB1/ABCG2 抑制剂)后，索托拉西脑蓄积增加了 7.5 倍，接近在 Abcb1a/1b 缺陷小鼠中观察到的水平。

　　增加索托拉西暴露后未出现急性 CNS 毒性。在 Oatp1a/1b 缺陷小鼠中，我们观察到与野生型小鼠相比，肝脏处置减少了 2 倍，尽管这些摄取转运蛋白对索托拉西血浆暴露没有明显影响。

　　然而，血浆暴露受到小鼠 Cyp3a 和人CYP3A4的限制，如 AUC0-4h-/-与野生型小鼠相比，小鼠增加了 2.5 倍，随后在肝脏和肠道中转基因过表达人 CYP3A4 的 Cyp3aXAV 小鼠显着降低(减少了 3.9 倍)。

　　总的来说，索托拉西 的口服有效性受到 CYP3A 的显着限制，也可能受到 ABCB1 和 OATP1a/b 的限制，而其大脑蓄积受到 ABCB1 的强烈限制。所得结果可能有助于进一步优化索托拉西在临床使用中的安全性和有效性。