恩曲替尼在儿童和成人晚期/转移性实体瘤患者中的群体药代动力学分析

　　恩曲替尼(Entrectinib) 是一种具有 CNS 活性、强效和选择性的 ROS1、TRK A/B/C 和 ALK 激酶活性抑制剂。它最近被批准用于治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌和 NTRK 基因融合阳性实体瘤。该分析的主要目的是表征恩曲替尼及其主要活性代谢物 M5 的药代动力学 (PK)。

　　共有 276 名接受口服恩曲替尼的癌症患者被纳入分析。使用基于模型的群体方法来表征使用 NONMEM®7.4 的两个实体的 PK 概况。联合模型捕获了恩曲替尼和 M5 的 PK。评估了 pH 调节剂、配方、体重、年龄和性别对模型参数的影响。使用视觉预测检查 (VPC) 评估模型性能。

　　恩曲替尼的吸收最好使用顺序零级和一级吸收模型和线性消除的每个实体的单室模型来描述。在模型参数中估计了中到高的患者间变异性(从恩曲替尼表观清除率的 30.8% 到一级吸收速率常数的 122%)。模型中保留了基于理论的异速生长缩放比例，使用体重对清除率和体积以及 F1 制剂在儿科患者中的相对生物利用度降低 28%。VPC 证实了 PopPK 模型的良好预测性能。

　　建立了一个稳健的群体 PK 模型，并符合恩曲替尼和 M5 的条件，描述了两个实体的线性 PK。