确定神经营养酪氨酸受体激酶 (NTRK) 小分子抑制剂恩曲替尼的药物相互作用潜力的体外和临床研究

　　恩曲替尼（Entrectinib） 是一种具有 CNS 活性的、有效的酪氨酸受体激酶 A/B/C、ROS1 和间变性淋巴瘤激酶抑制剂，被批准用于实体瘤患者。我们描述了调查潜在恩曲替尼药物-药物相互作用的体外和临床研究。

　　人类生物材料的体外研究评估了参与恩曲替尼代谢的酶，以及恩曲替尼是否调节主要细胞色素 P450 (CYP) 酶或药物转运蛋白 P-糖蛋白的活性。临床研究调查了强效 CYP3A4 抑制剂(伊曲康唑)和诱导剂(利福平)对单剂量恩曲替尼药代动力学的影响。还研究了恩曲替尼对 CYP3A4(咪达唑仑)和 P-糖蛋白(地高辛)敏感探针底物的影响。

　　恩曲替尼主要由 CYP3A4 代谢。在体外，恩曲替尼是一种 CYP3A4/5 抑制剂(IC502 μM) 和弱 CYP3A4 诱导剂。恩曲替尼抑制 P-糖蛋白 (IC501.33 μM)，但底物较差。在健康受试者中，伊曲康唑分别使 entrectinib Cmax和 AUC 增加 73% 和 504%，利福平分别降低恩曲替尼 Cmax和 AUC 56% 和 77%。

　　单剂量恩曲替尼 不影响咪达唑仑 AUC，尽管 Cmax下降了 34%。多剂量恩曲替尼使咪达唑仑 AUC 增加 50%，Cmax降低 21%。单剂量恩曲替尼增加地高辛 AUC 和 Cmax分别降低 18% 和 28%，但不影响地高辛肾清除率。

　　恩曲替尼 是一种 CYP3A4 底物，对联合使用的中/强 CYP3A4 抑制剂和强诱导剂的作用敏感，需要调整剂量。恩曲替尼是 CYP3A4 和 P-糖蛋白的弱抑制剂，CYP3A4/P-糖蛋白底物无需调整剂量。