恩曲替尼母体和活性代谢物的基于生理学的药代动力学模型以支持监管决策

　　恩曲替尼（Entrectinib ）是一种选择性的 ROS1/TRK/ALK 激酶抑制剂，最近被批准用于肿瘤适应症。恩曲替尼主要被细胞色素 P450 (CYP) 3A4 清除，CYP3A 酶活性的调节极大地改变了恩曲替尼及其活性代谢物 M5 的药代动力学。我们描述了恩曲替尼和 M5 联合生理药代动力学 (PBPK) 模型的开发，以支持恩曲替尼与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂共同给药时的剂量建议。

　　在 Simcyp®Simulator中建立 PBPK 模型。使用敏感性分析和非线性混合效应模型对基于体外-体内外推的初始模型进行了改进，以优化参数估计并提高模型与强效 CYP3A4 抑制剂伊曲康唑的临床药物-药物相互作用研究数据的拟合度。该模型随后根据临床数据进行了验证，最终验证模型用于模拟中度至强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂对恩曲替尼和 M5 药代动力学的影响。

　　最终模型显示出对恩曲替尼和 M5 的良好预测性能，满足每种情况下常用的预测性能接受标准。该模型预测，多种中度 CYP3A4 抑制剂(维拉帕米、红霉素、克拉霉素、氟康唑和地尔硫卓)的共同给药将导致恩曲替尼暴露量平均增加 2.2 至 3.1 倍，相应的 M5 平均增加约 2 -折叠。预计联合使用中度 CYP3A4 诱导剂(依非韦伦、卡马西平、苯妥英)可使恩曲替尼暴露量平均减少 45% 至 79%，相应的 M5 平均减少约 50%。

　　模型模拟用于推导恩曲替尼与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合给药的剂量建议。PBPK 模型已被用于代替临床研究，以实现监管决策。