MET 抑制在 KRAS、NRAS 和 BRAF 野生型结直肠癌中克服了由肝细胞生长因子诱导的西妥昔单抗耐药性

　　最近的证据强调了肝细胞生长因子 (HGF) 作为预测 EGFR 抑制剂耐药性的推定生物标志物的作用。本研究调查了血浆 HGF 水平对 EGFR 抑制的影响以及 MET 抑制在 KRAS、NRAS 和 BRAF (RAS/RAF) 野生型结直肠癌 (CRC) 中的反作用。

　　血浆 HGF 水平与接受姑息一线化疗的转移性 CRC (mCRC) 患者的临床结果进行分析。然后，进行体外实验以验证临床发现并建立卡马替尼抑制 MET 的临床前证据。

　　共纳入 80 名患者：西妥昔单抗 + FOLFIRI(n = 35)和贝伐单抗 + FOLFIRI(n = 45)。高 HGF 组与低 HGF 组的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 均显着降低：PFS 中位数分别为 11.8 个月和 24.7 个月(p = 0.009)，中位数为 21.1 个月和未达到，分别为 OS (p = 0.018)。西妥昔单抗组差异显着。在五个 RAS/RAF 野生型 CRC 细胞中，添加 HGF 通过 MET 磷酸化激活 ERK1/2 和 AKT，导致体外西妥昔单抗耐药。在西妥昔单抗敏感的 Caco-2 和 SNU-C4 细胞中，卡马替尼通过减弱 HGF 诱导的 MET 信号激活来克服 HGF 存在下对西妥昔单抗的耐药性。

　　接受西妥昔单抗 + FOLFIRI 治疗且血浆 HGF 水平较高的 mCRC 患者的 PFS 和 OS 显着降低。HGF 诱导的西妥昔单抗耐药由 AKT 和 ERK 激活介导，并通过体外 MET 抑制克服。