左乙拉西坦冻干粉注射剂说明书_Keppra_Infusionskonzentrat

　　药店国别：

　　产地国家：瑞士

　　处 方 药：是

　　所属类别：500毫克/5毫升/瓶 10瓶/盒

　　包装规格：500毫克/5毫升/瓶 10瓶/盒

　　计价单位：盒

　　生产厂家中文参考译名:UCB-Pharma AG

　　生产厂家英文名:UCB-Pharma AG

　　原产地英文商品名:Keppra Infusionskonzentrat 500mg/5ml/vial 10vial/box

　　原产地英文药品名:Levetiracetam

　　中文参考商品译名:Keppra冻干粉注射剂 500毫克/5毫升/瓶 10瓶/盒

　　中文参考药品译名:左乙拉西坦

　　简介：

　　部份中文左乙拉西坦处方资料(仅供参考)

　　药品英文名：Levetiracetam

　　药品别名：乐凡替拉西坦、利维西坦、左旋乙拉西坦、Keppra、SIBS、L-059

　　药物剂型：片剂：250mg/片;500mg/片;750mg/片。

　　口服液：100mg/ml。15～30℃保存。

　　药理作用：

　　本品为吡咯烷酮衍生物，其化学结构不同于传统的抗癫痫药物。本品具有较强的抗癫痫作用，其作用机制尚不明确。体内和体外试验表明本品未改变细胞特性和神经传递功能。动物实验证实，本品对癫痫部分性发作和无惊厥的全身性发作有效;在人类的临床应用中也证实了本品对癫痫部分性和全身性发作有效。本品的有效量和中毒量相差远，安全性较好。

　　药动学：

　　本品口服吸收迅速，给药1.3h后血药浓度达峰值，稳态血药浓度23μg/ml。绝对生物利用度接近1OO%，食物及抗酸剂不影响其吸收。本品易透过血-脑脊液屏障，脑组织的药物浓度接近血药浓度，血浆蛋白结合率小于10%，分布容积为0.5～0.7L/kg。给药量的24%通过其主要代谢途径(即水解酶的乙酰化途径)代谢，主要代谢产物L057无药理活性。服药24h后约93%的药物被排出，其中66%以原形经肾由尿排出。消除半衰期为6～8h，老年患者半衰期延长至10～11h。

　　适应证：

　　可单用或联合用于成人部分性癫痫发作，也可用于成人全身性发作。也可用于其他原因(如脑炎、脑缺氧等)引起的肌阵挛。

　　禁忌证：

　　1.对本品过敏者禁用。

　　2.动物试验表明本品可分泌入乳汁，哺乳期妇女用药应暂停哺乳。

　　注意事项：

　　1.肾功能不全者。16岁以下儿童。孕妇慎用。

　　2.交叉过敏 对其他吡咯烷酮衍生物过敏者，也可对本品过敏。

　　3.食物可使本品的血药浓度峰值下降20%，达峰时间延长1.5h，但生物利用度不受影响，与或不与食物同服均可。

　　4.停用本品时应逐渐减量，以免出现停药反应。

　　5.使用本品期间应避免驾驶车辆及操作机械。

　　不良反应：

　　1.血液系统 可出现贫血、白细胞减少等。

　　2.中枢神经系统 可出现嗜睡、无力、头痛、眩晕、健忘、共济失调、幻觉、激动、淡漠、焦虑、抑郁等。

　　3.内分泌/代谢 可出现体重增加。

　　4.胃肠道 可出现腹痛、便秘、腹泻、消化不良、恶心、呕吐等。

　　5.眼 可出现复视和弱视。

　　6.呼吸系统 可出现咳嗽加重、咽炎、鼻炎、支气管炎等。

　　7.皮肤 可出现淤斑和皮疹。

　　8.肌肉骨骼系统 可出现关节痛和背痛。

　　9.其他 突然停药可出现停药反应。

　　用法用量：

　　1.成人口服：初始剂量为每次500mg，每日2次，此剂量也可作为常规剂量。以后根据患者临床反应和耐受性，可逐渐增加剂量至每次1500mg，每日2次。剂量调整时，可每2～4周以500mg剂量级进行上下调整。一日最大剂量不宜超过3000mg。

　　2.肾功能不全患者应根据肌酐清除率进行个体化用药，肌酐清除率>80ml/min，每次500～1500mg，每日2次;肌酐清除率50～79ml/min，每次500～1000mg，每日2次;肌酐清除率30～49ml/min，每次250～750mg，每日2次;肌酐清除率<30ml/min，每次250～500mg，每日2次;正在进行透析的晚期患者，每次500～1000mg，每日1次。

　　3.65岁以上老人根据肾功能调整剂量，参考肾功不全时剂量。

　　4.儿童口服：16岁以下儿童用药的安全性及有效性尚不清楚，16岁以上患者用法用量同成人。

　　药物相应作用：

　　1.与月见草油合用，可增加癫痫发作的危险。

　　2.本品与其他抗癫痫药物(苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮等)无相互影响。

　　3.本品与口服避孕药(如美雌醇、炔诺酮、炔雌醇、左炔诺孕酮等)无相互影响。

　　4.本品与洋地黄类、华法林无相互影响

　　Keppra Infusionskonzentrat 500mg/5ml 10Durchstechflaschen 5ml

　　Fachinformationen

　　Zusammensetzung

　　Wirkstoff: Levetiracetam.

　　Hilfsstoffe: Natriumacetat Trihydrat, Natriumchlorid, Eisessig, Wasser für Injektionszwecke.

　　Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

　　Durchstechflasche mit Infusionskonzentrat zu 500 mg/5 ml.

　　Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

　　Keppra Infusionskonzentrat ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

　　Keppra Infusionskonzentrat ist indiziert zur Zusatzbehandlung von

　　•partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.

　　•myoklonischen Anfällen bei Patienten ab 16 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.

　　•primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Patienten ab 16 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

　　Keppra Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.

　　Dosierung/Anwendung

　　Die Therapie mit Keppra kann entweder durch intravenöse oder orale Verabreichung initiiert werden. Der Wechsel von oral zu intravenös bzw. umgekehrt kann direkt ohne Titration vorgenommen werden, wobei die Tagesdosis und die Häufigkeit der Anwendung beibehalten werden sollten.

　　Keppra Infusionskonzentrat ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen. Die Verabreichung erfolgt nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 15 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).

　　Es liegen aus den aktuellen Studien keine Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Levetiracetam über einen längeren Zeitraum als 4 Tage vor. Die nachfolgenden Angaben stammen daher überwiegend aus den klinischen Studien mit der oralen galenischen Formulierung.

　　Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

　　Monotherapie

　　Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und die Dosierung nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.

　　Zusatztherapie

　　Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg.

　　Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden.

　　Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 500 mg alle 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.

　　Jugendliche ab 16 Jahren unter 50 kg Körpergewicht: Die therapeutische Initialdosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich.

　　Je nach klinischem Ansprechen und je nach Verträglichkeit kann die Dosis bis zu 30 mg/kg zweimal täglich erhöht werden.

　　Die Anpassung der Dosis (zunehmend und abnehmend) sollte in Schritten von maximal 10 mg/kg zweimal täglich alle 2 bis 4 Wochen vorgenommen werden.

　　Die geringste wirksame Dosis sollte angewendet werden.

　　Spezielle Dosierungsanweisungen

　　Kinder

　　Sicherheit und Wirksamkeit von Keppra Infusionskonzentrat bei Patienten unter 16 Jahren sind nicht untersucht und damit auch nicht nachgewiesen.

　　Ältere Patienten

　　Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance empfohlen (siehe «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).

　　Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

　　Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Keppra muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.

　　Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatinin-Clearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:

　　CLcr (ml/min) = [140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) : [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0.85 für Frauen)

　　Anschliessend wird die CLcr wie folgt für die Körperoberfläche (KOF) angepasst:

　　CLcr (ml/min/1.73 m2) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m2) × 1.73

　　* Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Anfangsdosis von 750 mg empfohlen.

　　** Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250-500 mg empfohlen.

　　Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

　　Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen.

　　Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1.73 m2 beträgt.

　　Absetzen der Medikation

　　Falls Keppra abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.

　　Kontraindikationen

　　Überempfindlichkeit gegenüber Levetiracetam bzw. verwandten Substanzen oder einem der Hilfsstoffe.

　　Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

　　Allgemein:

　　Der Hinweis «Keppra Infusionskonzentrat ist eine kurzfristige Alternative für Patienten, bei denen eine orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist», impliziert unter Umständen instabile, auf jeden Fall neue, veränderte, unterschiedliche klinische Situationen. Weiterhin wird bei der Verwendung von Keppra als Zusatztherapie auch die Primärtherapie auf eine intravenöse Formulierung oder – wenn nicht vorhanden – sogar auf einen anderen Wirkstoff umgestellt werden müssen. Für die veränderte Gesamtsituation des Patienten liegen keine Erfahrungen bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit der antikonvulsiven Kombinationstherapie vor. Der Arzt muss daher sehr engmaschig den Patienten überwachen und gegebenenfalls weitere Modifikationen der antikonvulsiven Therapie vornehmen.

　　Anfallshäufung:

　　Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit um mehr als 25% wurde bei 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.

　　Absencen:

　　Bei Anwendung von Keppra zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absencen festgestellt.

　　Status epilepticus:

　　Die Wirksamkeit bei Status epilepticus wurde nicht gezeigt. Ein Einsatz von Keppra Infusionskonzentrat bei Status epilepticus wird daher nicht empfohlen.

　　Blutbild

　　In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrende Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

　　Suizid:

　　Es liegen Berichte von Suiziden, Suizidversuchen und suizidalen Gedanken bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) vor.

　　Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen, Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.

　　Schwere Hautreaktionen:

　　Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tagen).

　　Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4-monatiger Einnahme und später auf.

　　Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.

　　Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:

　　Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber- , Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemischeImplikation hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»), auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich, mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

　　Grundsätzlich sollte Levetiracetam sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

　　Natrium:

　　Der Natriumgehalt pro 5 ml Durchstechflasche beträgt ungefähr 19 mg (0,8 mmol). Dies sollte bei Patienten mit einer natriumarmen Diät berücksichtigt werden.

　　Interaktionen

　　In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.

　　Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.

　　Eine Interaktion von Keppra mit anderen Substanzen ist aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion sehr unwahrscheinlich.

　　Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.

　　Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Primidon und Gabapentin) verändern sich die pharmakokinetischen Parameter von Levetiracetam nicht und umgekehrt beeinflusst auch Levetiracetam die Serumkonzentrationen dieser Antiepileptika nicht.

　　Pharmakokinetische Studien zeigen keine Wechselwirkungen mit Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) und Warfarin. Endokrine Parameter (LH und Progesteron) sowie die Prothrombinzeit werden nicht verändert.

　　Daten über eine mögliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.

　　Schwangerschaft/Stillzeit

　　Frauen im gebärfähigen Alter

　　Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verknüpft sein könnte als die Monotherapie.

　　Schwangerschaft

　　Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Es liegen nur wenige Daten vor zur neurologischen Entwicklung bei Kindern, die in utero einer Monotherapie mit Keppra ausgesetzt waren. Aktuelle epidemiologische Studien (mit etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.

　　Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.

　　Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.

　　Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.

　　Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).

　　Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.

　　Einnahme während der Stillzeit

　　Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.

　　Fertilität

　　Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

　　Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

　　Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

　　Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Mass an Geschicklichkeit erfordern, wie z.B. beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten.

　　Unerwünschte Wirkungen

　　Die unerwünschten Wirkungen, die bei der intravenösen Anwendung von Keppra auftraten, sind vergleichbar mit denen bei oraler Anwendung. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Benommenheit, Somnolenz, Kopfschmerzen und Lageschwindel.

　　Da Keppra nur in begrenztem Umfang intravenös angewendet wurde und die oralen und intravenösen Darreichungsformen bioäquivalent sind, beziehen sich die Sicherheitsinformationen zur intravenösen Anwendung von Keppra auf diejenigen zur oralen Anwendung.

　　Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Keppra mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.

　　Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Darreichungsformen von Keppra bei partiellen Anfällen ergaben, dass bei 46.4% der erwachsenen Patienten der Keppra-Gruppe und bei 42.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2.4% bzw. 2.0% der Patienten der Keppra- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.

　　Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit.

　　Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.

　　Unter Monotherapie trat bei 49.8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.

　　Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38.6% versus 18.6%).

　　Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33.3% der Patienten der Keppra-Gruppe und bei 30.0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit partiellen Anfällen (33.3% gegenüber 46.4%).

　　Eine Studie bei Erwachsenen und Kindern (4 bis 65 Jahre mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zeigte, dass 39.2% der Patienten der mit Keppra behandelten Gruppe und 29.8% der mit Placebo behandelten Gruppe unerwünschte Wirkungen hatten, die mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Müdigkeit.

　　Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10000, inklusive Einzelfälle.

　　Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.

　　Infektionen und parasitäre Erkrankungen

　　Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.

　　Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

　　Häufig: Thrombozytopenie.

　　Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.

　　Erkrankungen des lmmunsystems

　　Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); anaphylaktische Reaktionen.

　　Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

　　Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.

　　Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.

　　Psychiatrische Erkrankungen

　　Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankung, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, anormales Denken.

　　Erfahrungen nach der Zulassung: anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.

　　Erkrankungen des Nervensystems

　　Sehr häufig: Somnolenz (5.1–16.8%).

　　Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.

　　Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen.

　　Augenerkrankungen

　　Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.

　　Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

　　Häufig: Schwindel.

　　Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

　　Häufig: Husten.

　　Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

　　Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea, Erbrechen.

　　Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.

　　Leber- und Gallenerkrankungen

　　Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, anormale Leberfunktionstests.

　　Nieren und Harnwege

　　Erfahrungen nach der Zulassung: akute Nierenschädigung.

　　Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

　　Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.

　　Erfahrungen nach der Zulassung: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet), Angioödem.

　　Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

　　Häufig: Myalgie.

　　Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut1.

　　Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

　　Sehr häufig: Asthenie (1.3–11.5%), Müdigkeit (7.7–10.1%).

　　Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

　　Häufig: Verletzungen.

　　Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

　　1 Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.

　　Überdosierung

　　Symptome

　　Bei Überdosierung von Keppra wurden Fälle von Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und Koma beobachtet.

　　Massnahmen bei Überdosierung

　　Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.

　　Eigenschaften/Wirkungen

　　ATC-Code: N03AX14

　　Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat, das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids, und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.

　　Wirkungsmechanismus

　　Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und In-vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.

　　In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird.

　　Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.

　　Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.

　　Pharmakodynamik

　　Levetiracetam ist in den klassischen Screening-Modellen für Antikonvulsiva nicht aktiv. Levetiracetam gewährt aber in einer Vielzahl von Tiermodellen für partielle und primär generalisierte Anfälle einen starken Anfallsschutz, verbunden mit einem ungewöhnlich hohen Sicherheitsabstand zwischen therapeutischen Dosen und den Dosen, bei denen Nebenwirkungen ausgelöst werden können.

　　Klinische Wirksamkeit

　　Klinische Studien mit dem Infusionskonzentrat

　　Daten zur Anwendung des Infusionskonzentrats sind begrenzt. Die Daten stammen überwiegend aus klinischen Studien mit der oralen Darreichungsform (Filmtablette).

　　Die Studien bei Erwachsenen mit dem Infusionskonzentrat dauerten maximal 4 Tage und bezogen sich auf Vergleiche der pharmakokinetischen Parameter zwischen den verschiedenen galenischen Formulierungen.

　　Zur eva luierung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde eine offene, einarmige Studie an 25 Patienten mit Levetiracetam-Dosierungen von 1000 mg/Tag bis 3000 mg/Tag durchgeführt. Anstelle der üblichen oralen Dosierung wurde die gleiche Dosis Levetiracetam durch intravenöse Infusion während 15 Minuten an erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen als Zusatzbehandlung verabreicht (4 Tage zweimal täglich).

　　Es wurde keine Verschlimmerung der Anfälle während dieses klinischen Versuchs und des kurzen Follow-up beobachtet. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Levetiracetam-Nebenwirkungsprofil. Zusätzlich traten EKG-Veränderungen und Blutdruckabfall (diastolisch unter 40 mm Hg) auf.

　　Klinische Studien mit der oralen Darreichungsform

　　Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie

　　Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht, die mit einer oralen Darreichungsform (Filmtabletten) behandelt wurden. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard-Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%-16%).

　　Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie

　　Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzeldosen aufgeteilt wurden. Bei 58.3% der mit Levetiracetam und 23.3% der mit Placebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28.6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21.0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.

　　Zusatzbehandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

　　Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK)-Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.

　　In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei gleich grosse tägliche Gaben verabreicht. Bei 72.2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und bei 45.2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK-Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47.4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31.5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.

　　Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie

　　Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nichtunterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nichtprovozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen.

　　Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert.

　　Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73.0% der mit Levetiracetam und bei 72.8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0.2% (95% KI: -7.8 8.2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56.6% der mit Levetiracetam bzw. 58.5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).

　　Konversion zur Monotherapie

　　Bei 36 von 69 Patienten (52%) mit fokaler Epilepsie, die erfolgreich auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam angesprochen hatten, war dieser Effekt auch nach Umstellung auf eine Levetiracetam-Monotherapie über 12 Wochen nachweisbar.

　　Pharmakokinetik

　　Das pharmakokinetische Profil wurde nach oraler Anwendung erstellt. Eine Einzeldosis von 1500 mg Levetiracetam, verdünnt in 100 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels, über 15 Minuten intravenös infundiert, ist bioäquivalent mit der oralen Einnahme von 1500 mg Levetiracetam, gegeben als 3 Tabletten à 500 mg.

　　Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität, verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität, aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal täglicher intravenöser Infusion von 1500 mg über 4 Tage bestätigt. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.

　　Distribution

　　Die maximale Plasmakonzentration (Cmax), die nach intravenöser Einzeldosis von 1500 mg, infundiert über 15 Minuten, beobachtet wurde, betrug 51 ± 19 μg/ml.

　　Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0.5-0.7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt. Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1.6).

　　Metabolismus

　　Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom-P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1.6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0.9% der Dosis). Weitere, nicht identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0.6% der Dosis.

　　Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde In-vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.

　　Elimination

　　Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7.2 Stunden.

　　Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0.96 ml/min/kg.

　　Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0.3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0.6 bzw. 4.2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.

　　Kinetik spezieller Patientengruppen

　　Ältere Patienten

　　Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10-11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion bei dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

　　Kinder und Jugendliche

　　Wirksamkeit und Sicherheit von Keppra Infusionskonzentrat wurden bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht untersucht. Daher liegen nur Daten aus Studien mit den oralen Darreichungsformen vor (siehe Fachinformation zu Keppra Filmtabletten und orale Lösung).

　　Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

　　Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Keppra entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

　　Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3.1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.

　　Patienten mit eingeschränkter Leberfunktio

　　Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

　　Präklinische Daten

　　Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.

　　Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam. Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftratenund nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.

　　In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei im Vergleich zum Menschen ähnlichen oder höheren Wirkstoffspiegeln, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen).

　　Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.

　　Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen auf irgendeinen der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.

　　Sonstige Hinweise

　　Inkompatibilitäten

　　Keppra Infusionskonzentrat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

　　nflussung diagnostischer Methoden

　　Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Keppra bekannt.

　　Haltbarkeit

　　Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

　　Keppra Infusionskonzentrat enthält kein Konservierungsmittel.

　　Nach Anbruch der Durchstechflasche ist es sofort zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen.

　　Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») wurde für 24 h bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist sie unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.

　　Besondere Lagerungshinweise

　　Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

　　Hinweise für die Handhabung

　　Eine Durchstechflasche Keppra Infusionskonzentrat zu 5 ml enthält 500 mg Levetiracetam. Das erforderliche Volumen wird der/den Durchstechflasche(n) entnommen und mit 100 ml Natriumchlorid 0.9%, Glukose 5% oder Ringer-Laktat verdünnt. Die Applikation erfolgt als intravenöse Infusion über 15 Minuten. Das zu entnehmende Volumen Infusionskonzentrat für eine bestimmte Dosis ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

　　Dosis

　　Entnahmevolumen

　　250 mg 2.5 ml (½ Durchstechflasche)

　　500 mg 5 ml (1 Durchstechflasche)

　　1000 mg 10 ml (2 Durchstechflaschen)

　　1500 mg 15 ml (3 Durchstechflaschen)

　　Keppra Infusionskonzentrat ist mit folgenden Arzneimitteln kompatibel: Lorazepam, Diazepam, Natrium-Valproat.

　　Zulassungsnummer

　　57519 (Swissmedic).

　　Zulassungsinhaberin

　　UCB-Pharma AG, Bulle.