专家解释在 CLL 中扩大依鲁替尼后的选择

　　根据 Jacqueline C. Barrientos, MD, MS 的说法，在依鲁替尼 (Imbruvica) 治疗后进展的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的医疗设备正在迅速扩大，其中包含一批令人兴奋的药物。

　　BLC2 抑制剂维奈托克 (Venclexta) 在依鲁替尼治疗 CLL 患者失败后显示出强大的前景。维奈托克已被 FDA 批准用于既往接受过至少 1 次治疗的具有或不具有 17p 缺失的 CLL 患者，以及在同一患者群体中与利妥昔单抗 (Rituxan) 联合使用。

　　第二代 BTK 抑制剂阿卡替尼Calquence) 也显示了后依鲁替尼的前景。在一项针对先前治疗过的高风险(del17p 或 del11q)CLL (NCT02477696) 患者的 III 期试验中，该药物正在与依鲁替尼进行头对头比较。

　　PI3K 抑制剂 duvelisib (Copiktra) 被批准用于既往接受≥2 次治疗的复发/难治性 CLL 患者。其他药物包括 umbralisib 和 ublituximab 等。

       在 CLL 治疗领域有哪些重要的最新进展？

　　我们的军备库中现在有几种新兴的药剂可以商业化购买，但还有更多的药剂正在筹备中。目前市场上有售但尚未批准用于 CLL 的首批新药之一是 acalabrutinib，一种第二代 BTK 抑制剂。它已被证明对依鲁替尼不耐受的患者以及一线患者和复发/难治性患者具有活性。这是目前在高风险疾病、del17p 和 del11q 患者中针对依鲁替尼进行的 III 期试验。数据仍在成熟中;我们还没有结果，但这很有趣。希望这是我们无法耐受依鲁替尼的患者的另一种选择。

　　在 PI3K 抑制剂方面，我们有新药 duvelisib 近期获批上市，用于治疗复发/难治性 CLL 患者的 2 线治疗;这在 del17p 患者中也有活性。这真的很好，因为我们总是需要为那些患者提供治疗。他们总是第一个复发。

　　管道中还有另一种 PI3K-delta 抑制剂，称为 umbralisib (TGR-1202)。它不仅在 CLL 和滤泡性淋巴瘤中具有活性，而且在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中也显示出一些临床活性，因此正在研究 Richter 的联合策略转化。PI3K-delta 抑制剂仍然存在结肠炎和腹泻的问题，因此重要的是要记住，这些是您的患者应该告诉您的问题，以便您在药物发生的那一刻停药，这样它就不会达到严重的 3 或 4 级。

　　还在对 TKI 不耐受的患者中试用和测试了 Umbalisib。它具有非常好的反应率和非常好的无进展生存期，所以这是该药物的另一种策略。Umbralisib 联合 ublituximab (TG-1101)，一种靶向 CD20 的生物工程单克隆抗体，正在 III 期试验 UNITY-CLL 试验中进行研究，在前线和复发/难治性环境中与 obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥进行比较.

　　上一次安全数据信息出现在 2018 年 9 月左右，表明有 300 多名患者接受了 umbralisib 超过 2 年的同一疗法，并且耐受性良好，因此我们很高兴能获得有关这种药物的更多信息。我们非常兴奋并期待更多关于这种药物的信息。

　　此外，除了acalabrutinib 之外，还有几种新型BTK 抑制剂值得一提：vecabrutinib (SNS-062)、zanubrutinib (BGB-311) 和tirabrutinib (GS-4059/ONO-4059)。他们现在正在进行临床试验。其中一些实际上处于 III 期试验中，因此很高兴看到该领域正在努力改进我们使用依鲁替尼所取得的成果。

　　军备新药venetoclax(Venclexta)，最初获批用于复发/难治性del17p患者单药治疗，但现在根据MURANO数据，可以与利妥昔单抗联合使用，用于固定时间给药2 年。有很好的反应，并且在 ASH 的长期随访表明，如果患者达到 MRD 阴性状态，则仍处于缓解状态。我们还在更多地了解一些发生 BCL2 突变的患者的耐药机制。

　　我认为未来是与所有新药的联合策略，但此外，我们还需要提及 CAR T 细胞疗法的作用，它在急性淋巴细胞白血病中表现出色，但在 CLL 中我们遇到了反应问题。想法是可能是CLL患者的T细胞功能障碍。

　　在 ASH 2018 上展示了一项试验，即 TRANSCEND CLL-004 试验。它是为极少数患者提供的，大约为 16 名患者。他们之前曾接受过依鲁替尼治疗，但对依鲁替尼产生了不耐受、毒性或进展。他们中的许多人，大多数，有 del17p 或复杂的载体类型或TP53突变。这些都是非常高危的患者。响应率在 80% 范围内非常高，其中一些在更长时间的随访后实现了完全缓解 (CR)。我们现在也非常兴奋，因为第一阶段的研究已经提出。有一个 II 期扩展队列正在累积，这是我认为有必要的另一种正在研发中的药物，因为不幸的是，如果我们的患者携带某些突变(例如 del17p)，他们仍然无法使用该药物。

　　是的，我们确实为他们准备了药物。我们有 idelalisib、duvelisib、ibrutinib 和 venetoclax。所有这些都可用并且在 del17p 中具有活性，但不幸的是，与此同时，这些患者往往更容易复发。我们仍然需要更多的疗法，而 CAR T 是一种可以帮助我们的新型治疗策略。

       您对CLL患者的治疗未来有何看法？

　　未来可能包括某些患者的联合策略，特别是高危疾病。有几种新的治疗策略，包括伊布替尼与维奈托克联合治疗复发/难治性情况。这是在 ASH 2018 上以出色的响应率呈现的。许多患者达到 MRD 阴性或检测不到状态，因此他们能够停止研究药物。CAPTIVATE 研究是 ibrutinib/venetoclax 组合的一线研究，也表明它们能够在患者中实现 CR 和检测不到 MRD。这是策略之一。

　　另一种策略是组间研究，包括 obinutuzumab (Gazyva)。在体弱和老年人或健康和年轻人中，将是依鲁替尼和 obinutuzumab 加或减 venetoclax。两者都是通过组间研究完成的，包括 ALLIANCE 和 ECOG 的组。对此，我们感到非常兴奋，并鼓励医生和患者考虑参与临床试验。

       CLL 领域还需要解决哪些挑战？

　　对于测序策略，我们仍然没有太多关于仅暴露于 venetoclax 的患者会发生什么的数据。他们可以通过 ibrutinib 或 idelalisib 挽救吗?我们没有这方面的任何数据。

　　另一个挑战是，截至目前，应该一直使用 ibrutinib 或 idelalisib 等 TKI，直到您出现毒性或疾病进展。如果您是 70 多岁或 80 多岁，这并不重要，但是如果您已经 40 多岁，并且您考虑在未来几十年使用药物的前景，它有很多潜在的毒性，可能会像高血压、心律失常、关节炎和许多其他随着时间推移可能发生的事情。我们正在努力为年轻、健康的患者制定策略，这样他们就不必连续接触药物，因此现在正在临床试验中进行联合研究。

       你希望肿瘤学家从这一切中得到什么？

　　我希望肿瘤学家考虑将他们的患者送入临床试验，尤其是有 del17p 或TP53突变的患者。对社区肿瘤医生或任何看过 CLL 患者的医生说，非常重要的是要测试两件事：TP53突变和 del17p。那是一个。另一件事是 IGHV 突变的状态，因为如果您有一个年轻的患者，适合突变，因为如果您有一个年轻的患者，并且适合基因重排，那么理论上，该患者可能没有任何如果达到 MRD 阴性状态，则在接受 6 个周期的 FCR [氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗]后 10 至 15 年疾病复发。

　　这些患者仍然可以从化学免疫疗法中受益，这就是一个原因。检测 del17p 和TP53突变的另一个原因是这些患者在接受依鲁替尼治疗后会更快复发。您需要知道，因为应该更密切地监测这些患者并可能考虑进行临床试验，因为您知道这些患者会更快复发。

　　另一个问题是组合策略。一旦你在一线使用了2种好药，比如说你使用venetoclax加依鲁替尼，那么你如何挽救这些患者?他们会对 PI3K-delta 抑制剂产生反应还是会对 CAR T 产生反应?我们知道，基于所有这些最近的研究，化疗现在不再被广泛使用，但问题是，如果这些患者对这些新型药物无效，我们应该用什么来挽救这些患者?那么最好的疗法是什么?这是另一个挑战。