奥希替尼(AZD9291)降低EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中的程序性死亡配体

　  　Osimertinib(AZD9291)奥希替尼是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC患者中，EGFR突变可能与程序性死亡配体1(PD-L1)的高水平表达相关。在这里，我们显示了osimertinib降低了人EGFR突变型NSCLC细胞中 PD-L1的表达。

　　奥希替尼(125 nmol / L)在NCI-H1975和HCC827细胞中均显着抑制PD-L1 mRNA表达。用N-连接的糖基化抑制剂衣霉素进行的预处理，奥西替尼明显降低了新的PD-L1蛋白的产生，可能是由于mRNA的降低。在分别用放线菌素D和环己酰亚胺阻断转录和翻译过程后，osimertinib继续降低PD-L1的表达。

　　表明osimertinib可能在翻译后水平降解PD-L1，这已通过环己酮追逐试验得到证实，表明在NCI-H1975和HCC827细胞中，奥西替尼(125 nmol / L)将PD-L1的半衰期分别从约17.8 h和13.8 h降低到8.6 h和4.6 h。用蛋白酶体抑制剂(MG-132或硼替佐米)进行预处理可以阻止奥西替尼诱导的PD-L1降解，但自噬抑制剂(氯喹)却不能。此外，LiCl对GSK3β的抑制作用可防止奥西替尼诱导的PD-L1降解。

　　结果表明，osimertinib会降低PD-L1 mRNA的表达并诱导其蛋白降解，这表明osimertinib可能会重新激活EGFR突变的NSCLC患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。