Pirtobrutinib（Jaypirca ）的作用机制和注意事项有哪些？

对共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKis）具有耐药性的淋巴增生性疾病（如慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤）患者，尤其是对venetoclax难治性患者，其治疗需求未得到满足。Pirtobrutinib是一种非共价BTKi，在对cBTKi难治的患者中获得了高反应率，无论cBTKi-耐药性的机制如何。这导致美国食品药品监督管理局最近加快了对MCL的批准。

作用机制：

BTK信号通路抑制： Pitrobrutinib 是一种布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路中的关键酶，对B细胞的活化、存活和增殖至关重要。

BTK在B细胞恶性肿瘤中的作用：B细胞恶性肿瘤，如某些类型的淋巴瘤和白血病，通常依赖于B细胞受体信号通路的生长和存活。BTK在这些恶性肿瘤中过度活跃或失调，导致细胞分裂不受控制和细胞凋亡抵抗（程序性细胞死亡）。

选择性绑定到 BTK： Pitrobrutinib选择性地与BTK结合，抑制其酶活性。这种结合通常是可逆的，允许药物作用的潜在可逆性。

B细胞信号转导的破坏：通过抑制BTK，Pitrobrutinib破坏了参与B细胞活化和增殖的下游信号通路。这种破坏导致支持恶性B细胞的生长和存活信号减少。

细胞凋亡诱导： Pitrobrutinib 对 BTK 的抑制可能诱导癌性 B 细胞凋亡（程序性细胞死亡）。这是治疗B细胞恶性肿瘤的理想效果，因为它有助于消除癌细胞。

抗炎作用：BTK还参与某些免疫细胞的信号通路，包括肥大细胞和巨噬细胞。抑制BTK可能具有抗炎作用，这可以使涉及过度免疫反应的自身免疫性疾病受益。

药效 学：

BTK抑制：Pirtobrutinib抑制BTK，防止其激活和随后的下游信号转导事件。这种抑制有望降低B细胞的增殖和存活。

免疫调节：通过靶向BTK，Pirtobrutinib可以调节免疫反应，影响B细胞与其他免疫细胞之间的相互作用。

抗炎作用：已发现BTK抑制剂具有抗炎作用，可能会影响以炎症为特征的疾病。

细胞凋亡诱导：抑制BTK可诱导B细胞凋亡（程序性细胞死亡），尤其是癌性细胞。

细胞微环境破坏：BTK抑制剂可能会破坏支持恶性B细胞生长的微环境，影响它们在特定组织中茁壮成长的能力。

Pirtobrutinib的禁忌症是什么？

Pirtobrutinib 带有关于严重和可能致命的细菌、病毒、真菌和机会性感染风险的警告通知。在临床试验中，17%的参与者遭遇了3级或更高级别的感染，导致4.1%的病例死亡。流行的感染包括肺炎（肺部感染）、败血症（身体对感染的反应过大）和发热性中性粒细胞减少症（癌症治疗引发的严重并发症）。

在患者中观察到大量出血，并伴有致命病例，尤其是那些同时使用抗血栓药物的患者。剂量调整是必要的，取决于出血事件的严重程度。

接受 Pirtobrutinib 治疗的患者表现出 3 级或 4 级血细胞减少，包括中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数低）、贫血（红细胞缺乏）和血小板减少症（血小板计数低）。建议定期监测全血细胞计数 （CBC），并根据血细胞减少的严重程度调整剂量。

据报道，患者出现心房颤动（心律不齐）和扑动，可能与高血压（血压升高）和既往心律失常（心跳紊乱）有关。根据这些心脏问题的严重程度，适当的管理和剂量调整至关重要。

药物相互作用是什么？

强细胞色素 3A 抑制剂： Pirtobrutinib 与强细胞色素 3A （CYP3A） 抑制剂同时给药导致 Pirtobrutinib 的全身暴露增加，可能增加不良反应 （AR） 的可能性。建议避免将 Pirtobrutinib 与强效 CYP3A 抑制剂联合使用。在不可避免同时使用的情况下，建议根据批准的标签指南调整吡托布替尼的剂量。

强或中度 CYP3A 诱导剂： Pirtobrutinib与强效或中度细胞色素3A诱导剂联合给药时，已观察到导致Pirtobrutinib全身暴露减少，可能导致有效性降低。建议避免将Pirtobrutinib与强效或中度CYP3A诱导剂同时使用。在无法避免与中度CYP3A诱导剂同时给药的情况下，建议根据批准的标签调整剂量。

敏感的 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A、P-gp 或 BCRP（乳腺癌抗性蛋白）底物： 已观察到同时给予 Pirtobrutinib 会提高血浆浓度，从而可能增加与对最小浓度波动敏感的底物相关的不良反应的可能性。建议遵守其批准的标签中规定的针对这些敏感底物概述的建议。