礼来新药Jaypirca（吡托替尼）在慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤中的应用

       Jaypirca（吡托替尼）获得美国FDA批准用于治疗晚期套细胞淋巴瘤。评估Jaypirca（一种在研布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂）的试验的初步结果最初在2019年<>月的美国血液学会年会上发布。在研究的所有剂量下，Jaypirca在接受过各种先前治疗并表现出获得性耐药性的患者中提供了客观的反应。批准基于BRUIN临床试验的结果。

       关于Jaypirca（吡托替尼）

       Jaypirca是一种高选择性的非共价BTK抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起关键作用，这是正常白细胞和恶性B细胞发育、活化和存活所必需的。BTK是一种经过验证的分子靶标，存在于许多B细胞白血病和淋巴瘤中，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL），Waldenstrom巨球蛋白血症，套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。

目前可用的BTK抑制剂不可逆地抑制BTK，然而这些疗法的长期有效性受到获得性耐药性的限制，最常见的是通过BTK C481突变，以及由于其他细胞靶标的脱靶抑制引起的不耐受。Jaypirca旨在可逆地结合BTK，在C481获得性抗性突变存在的情况下保持活性，并避免使共价和研究性非共价BTK抑制剂的开发复杂化的脱靶激酶。

       BRUIN 1/2 期试验

       BRUIN临床试验于2019年<>月开始招募患者，是一项剂量递增和扩大临床试验，旨在确定进一步临床研究的推荐剂量以及Jaypirca在B细胞白血病和淋巴瘤患者中的安全性。

       最初招募到五个剂量递增组的 28 名患者的结果在 2019 年美国血液学会年会上公布。CLL患者16例，MCL患者88例，Waldenstrom巨球蛋白血症患者<>例，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者<>例，边缘区淋巴瘤（MZL）患者<>例。<>%的CLL患者和<>%的MCL患者既往至少接受过一种BTK抑制剂。

       在所有剂量水平上观察到反应：

       77%的CLL患者对治疗有反应，有证据表明随着时间的推移反应加深。在对先前BTK治疗有获得性耐药的患者（有和没有C481S突变的患者），对先前BTK治疗不耐受的患者以及对先前BCL2治疗有获得性耐药的患者中观察到反应。

• 50%的MCL患者对治疗有反应，包括先前BTK治疗失败的患者。

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       在BRUIN的II期部分，评估了120名先前接受BTK抑制剂治疗的MCL患者。患者既往治疗的中位数为 3 线，93% 的患者既往治疗 2 线或更多线。既往接受的最常见的BTK抑制剂是伊布替尼（67%）、阿卡替尼（30%）和扎努替尼（8%）;83%的人由于难治性或进展性疾病而停用了最后的BTK抑制剂。

       总体而言，50%的MCL患者对Jaypirca治疗有反应，13%的患者完全缓解。估计的中位缓解持续时间为8.3个月。

       最常见的副作用是疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸急促、肺炎和低血细胞计数。处方信息包括感染、出血、血细胞减少、心房颤动和扑动以及第二原发性恶性肿瘤的警告和预防措施。

       Jaypirca是一种新型BTK抑制剂，在淋巴样癌患者中具有有希望的临床活性，在对其他BTK抑制剂产生耐药性的患者中具有活性。在内侧副韧带之后，正在以推荐剂量进行其他评估，以进一步确定安全性和有效性。