吡托布替尼（L0X0-305）—一种新的BTK抑制剂的最新介绍

       吡托布替尼（L0X0-305）是一种高选择性抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。1虽然同一类Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂中还有其他各种药物，但每种药物都具有不同的特征和药理学性质。2

特别有趣的是，吡托布替尼是第一个提供非共价，可逆结合特征的吡托布替尼。这将允许更高的BTK抑制和更高的选择性，减少任何脱靶不良反应。

       人们越来越关注对共价BTK抑制剂耐药性的发展，导致绝大多数患者停止治疗。研究人员正在认识到吡托布替尼治疗复发性或复发性CLL的能力。

       作用机制

       B细胞恶性肿瘤通常是由于B细胞受体途径中的信号传导而发生的。BTK是一种在该途径早期发现的蛋白质。抑制剂将其靶向进行治疗干预，以下调信号传导和细胞生长。

Ibrutinib是发现的治疗一系列B细胞淋巴瘤的众多BTK抑制剂之一。然而，B细胞恶性肿瘤患者在治疗期间经常对BTK抑制剂产生耐药性。Cys-481残基的突变引起对第一代和第二代BTK抑制剂的耐药性。

        作为第三代BTK抑制剂，吡托布替尼不依赖于活性位点与Cys-481的结合，因此不会发生耐药性。随着身体合成新量的BTK，吡托布替尼将留在体内并引起持续的抑制。这与其他BTK抑制剂不同，后者不具有较长的半衰期并导致抑制间隙。

       临床开发

       目前，吡托布替尼正在CLL/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验中进行研究。BRUIN 1/2 期试验表明，患者对吡托布替尼的耐受性良好。在试验中的252名CLL / SLL患者中，总体反应率为68%。4

       不良事件

       研究人员尚未确定最大耐受剂量。BRUIN试验的第2阶段旨在确定治疗范围。只有1%的患者因治疗相关的AE而永久停用吡托布替尼。4最常见的AE包括腹泻，疲劳和中性粒细胞减少，出血和高血压发生在极少数情况下。

       世界各地的多项研究正在评估吡托布替尼的安全性和有效性。礼来Loxo Oncology的研究人员目前正在招募BRUIN试验2期和3期的参与者。

       吡托布替尼在治疗复发性和复发性 CLL 方面显示出希望。