奥西替尼耐药后新选择—布加替尼

　　在中国，大约50%的非小细胞肺癌患者存在表皮生长因子受体 (EGFR) 基因的活化突变。

　　针对EGFR基因突变，有多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,包括一代厄洛替尼及吉非替尼，二代阿法替尼及达克替尼，以及三代奥西替尼。

　　奥西替尼特异性靶向EGFR T790M突变肿瘤细胞，被批准用于治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。然而，在接受奥西替尼治疗约10个月后，很多患者会发生耐药，疾病进展。

　　奥西替尼出现耐药，有哪些治疗策略呢?

　　迄今为止，已经确定了几种奥西替尼的耐药机制。分别为EGFR依赖性耐药，如EGFR突变，扩增和缺失;以及EGFR非依赖性耐药，如替代激酶活化，组织学转化和表型改变。

　　EGFR依赖性耐药

　　靶基因的持续突变是靶向治疗的主要耐药机制之一，如EGFR C797S突变。

　　EGFR C797S突变的发生率大约在20.5%。

　　1. 奥西替尼+一代EGFR TKIs

　　由于EGFR C797S突变细胞对一代EGFR TKIs敏感，因此，必须考虑EGFR C797S突变与EGFR T790M突变发生在顺式还是反式。

　　所谓顺式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变，EGFR T790M突变，以及EGFR C797S突变。

　　而反式，通常是指一条正常的染色体上先后出现EGFR突变和EGFR T790M突变，随后在同一对的另一条染色体上出现C797S突变。

　　如果C797S突变与T790M突变发生在顺式，那么，患者对于一代，二代和三代EGFR TKIs耐药;

　　如果C797S突变与T790M突变发生在反式，那么一代和三代EGFR TKIs联合可能是一种治疗策略。

　　2. 帕尼单抗/西妥昔单抗单药或联合用药

　　使用EGFR变构抑制剂EAI045联合西妥昔单抗(爱必拓)在EGFR L858R，T790M和C797S突变的模型小鼠中，显示出了抗肿瘤活性。而在人体中的临床效果还有待进一步验证。

　　3. 布加替尼(Brigatinib)单药或联合EGFR抗体

　　Brigatinib单药或联合EGFR抗体降低EGFR ex19del，T790M和C797S突变模型小鼠的肿瘤体积并延长存活期。此外，西妥昔单抗在EGFR L858R，T790M和C797S突变细胞中能够部分抑制细胞的生存能力和EGFR的激活。

　　新一代靶向药布加替尼

　　布加替尼，英文名Brigatinib，又译为：布吉他滨或布格替尼，研发代号：AP26113，是一款酪氨酸激酶强效抑制剂。2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，它能抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。在体外与体内试验中，布加替尼均彰显了良好的抑制效果。因此，它也曾先后获得过美国FDA 颁发的突破性疗法认定与孤儿药资格。

　　布加替尼的适用范围

　　用于克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。布加替尼对ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，对ALK突变体有很高的抗性。具有抗多种激酶(包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、Flt-3)以及表面生长因子受体(EGFR)缺失和点突变的活性。

　　布加替尼主要作用是针对ALK继发耐药突变，即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变，它能覆盖的位点较多，对F1174C，L1196M，S1206R，E1210K，F1245C，andG1269S的突变可以产生明确抑制的作用，但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。在克唑替尼耐药的患者试验中取得了不俗的临床结果，所以可以作为克唑替尼耐药的非小细胞肺癌患者的一个新的治疗药物选择。

　　用于第三代靶向药奥希替尼耐药后的非小细胞肺癌患者。临床研究结果证实，布加替尼不仅对T790M突变非小细胞肺癌具有一定功效，而且对C797S / T790M / del19三重突变细胞以及T790M / del19双突变细胞也有活性，从而成为“第四代EGFR-TKI肺癌靶向药”。