哌柏西利(帕博西尼)说明书中的耐药机制是什么?

　　哌柏西利(帕博西尼)是一种口服的CDK4/6抑制剂，可以下调RB蛋白磷酸化，阻滞细胞周期从G1期向S期转化，进而阻滞乳腺癌细胞增殖。大型、随机、前瞻性临床研究已经证实了帕博西尼联合芳香化酶抑制剂(AI)或氟维司群的疗效，这些研究结果支持哌柏西利联合AI或氟维司群作为HR+/HER2-转移性绝经前或绝经后乳腺癌的标准治疗。

　　大量亚组分析显示，不同亚型的患者从联合治疗方案中获益相当。进一步探寻相关生物标志物将有助于寻找从帕博西尼获益最大的人群，且可以揭示相关耐药机制，进而指导选择适合接受帕博西尼联合方案治疗的人群。临床前研究提示，CDK4/6抑制剂的潜在耐药机制包括CDK2旁路激活和cyclin E1(CCNE1)基因高表达。

　　其他的研究还提示，CDK6扩增与CDK4/6抑制剂的获得性耐药相关，且lumnial亚型乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性高于非lumnial亚型。在一项小型非随机研究(NeoPalAna研究)中，采用帕博西尼联合阿那曲唑治疗临床分期Ⅱ～Ⅲ期，ER阳性的乳腺癌，探索性分析发现CCNE1和CDKN2D基因信使核糖核酸(mRNA)高表达可以预测帕博西尼耐药。