普纳替尼/帕纳替尼(Ponatinib)的药理作用

　　普纳替尼(Ponatinib)在体外能有效抑制在FGFR1-4激酶的活性，其IC50值分别为2，2，18 和8nmol/L,在没有白细胞介素-3的细胞内，普纳替尼对抑制细胞FGFR1-4激酶表达的IC50值分别是24、8、8和34nmol/L,同时检测了在每个细胞中普纳替尼对FGFR1-4磷酸化的抑制作用，其IC50值分别是39、29、32 和39 nmol /L.检测了对子宫内膜、膀胱、胃和胸腺中多个细胞系FGFR的抑制作用，相对其他药物来说普纳替尼表现出了明显的药理作用，比如其在抑制子宫内膜AN3CA和MFE-296细胞增殖的GI50值为14和61nmol/L,这表明普纳替尼是一个强大的FGFR抑制剂。在小鼠肿瘤异种移植模型中，每天10mg/kg或30mg/kg,肿瘤抑制率分别是49%和82%。

　　普纳替尼能够抑制检测中所有的BCR-ABL突变株，抑制小鼠体内肿瘤细胞的BCR-ABLT315I,是一个治疗慢性粒细胞白血病的广泛活性的BCR-ABL抑制剂。普纳替尼抑制生长细胞表达的BCR-ABL本身或是其异变体，将普纳替尼作用于白血病患者的单核细胞后比正常细胞数量少500倍，普纳替尼也抑制BCR-ABLT315I的激酶活性和原发性慢性粒细胞白血病细胞的集落形成，SRC,FGFR,VEGFR和PDGFR家族激酶是各种恶性肿瘤潜在的靶点，普纳替尼能够抑制这些激酶，会是一个广泛治疗肿瘤的药物。

　　普纳替尼不仅在临床上能以有效的药物浓度抑制BCR-ABL自身和其突变体，而且在体外能有效抑制包括FLT3、KIT、纤维细胞生长因子受体1( FGFR1)和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)的活性，用包含这些受体活性形式的白血病细胞系进行实验，我们发现它能有效抑制受体的磷酸化和细胞的增殖，在急性髓细胞性白血病患者中普纳替尼抑制FLT3 -ITD突变体的活性达到30%，在MV4-11( FLT3-ITD+/+)急性髓细胞性白血病细胞中，普纳替尼在小于10nmol/L的浓度下就能抑制FLT3信号和诱导细胞凋亡，在MV4-11小鼠异种移植模型中，普纳替尼以剂量依赖性来抑制信号使肿瘤消退。在第一阶段临床试验中普纳替尼成功地抑制了难治性慢性粒细胞白血病患者BCR-ABL突变的功能，从发病率和FLT-ITD改变的重要性都能表明这种酶在白血病的发病机制。临床前研究也表明FLT3抑制剂能用来杀灭FLT3-依赖的白血病细胞。