关于帕纳替尼(PONATINIB)的耐药机制和药物机理

　　孟加拉珠峰药厂全球首仿帕纳替尼——格列卫、尼罗替尼、达沙替尼耐药后的三代白血病靶向药，且是全球唯一一个可以抑制ABL-T315I突变的药物。

　　耐药机制

　　对TKI耐药的原因可分为2大类，一类是与BCR-ABL融合基因无关的、如SRC激酶家族的激活、细胞遗传学克隆进化、Ph+CML细胞中出现额外的染色体异常、静息干细胞的出现等，另一类是与BCR-ABL有关的、如BCR-ABL融合基因突变、BCR-ABL基因的扩增或过表达等，如下表所示。

　　近一半对TKI耐药的患者(35%-45%)是因为BCR-ABL融合基因发生突变，突变发生在ABL1的酪氨酸激酶结构域中。另外小部分原因是BCR-ABL基因的扩增或过表达，或者与BCR-ABL无关的其他原因。

　　那么对于BCR-ABL基因突变的分类及对应方案如何呢?下表为BCR-ABL激酶结构域突变类型及对伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼的敏感程度表，可以看到大部分突变都可以找到伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼三者之一进行治疗，但唯一一个T315I突变是三种药物都无效的，帕纳替尼应运而生。

　　药物机理

　　帕纳替尼是一种激酶抑制剂，可抑制费城染色体融合基因：BCR-ABL产生的ABL蛋白、以及T315I突变的ABL蛋白，IC50浓度分别为0.4nM和2.0nM.

　　其他IC50浓度在0.1nM-20nM的靶点有：SRC激酶家族(SRC, LCK, YES, FYN)、血管内皮生长因子VEGFR家族、血小板衍生生长因子受体PDGFR家族、成纤维细胞生长因子受体FGFR家族、EPH受体家族、干细胞因子受体c-KIT、RET、TIE2、FLT3受体。