乐伐替尼的肝癌细胞中间充质样表型的获得和血管生成因子的过度产生

       •逐渐增加剂量的乐伐替尼暴露会导致HCC细胞中的RAS / RAF / MEK / ERK信号激活。
       •在耐乐伐替尼的HCC细胞中观察到增强的增殖能力和EMT表型的获得。
       •细胞因子阵列的筛选描述了耐乐伐替尼的HCC细胞中血管生成细胞因子的过度产生。

       乐伐替尼是晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线药物之一，在世界范围内广泛使用。但是，尚不清楚对乐伐替尼产生抗药性的潜在机制。在这项研究中，我们进行了耐乐伐替尼的HCC细胞的特征分析。
       通过暴露于连续递增剂量的乐伐替尼超过2个月，建立耐乐伐替尼的HCC细胞系。通过体外检查这些细胞的生物学特性分析。为了研究耐乐伐替尼的HCC细胞的细胞因子概况，将源自耐乐伐替尼的Huh7细胞的上清液进行基于硝酸纤维素膜的夹心免疫分析。
       MAPK / MEK / ERK信号通路的激活和上皮间质转化上调在耐乐伐替尼的细胞中均观察到标记的。与这些发现一致，与对照细胞相比，这些细胞中的增殖和侵袭能力增强了。筛选发现有105种针对人类细胞因子的不同抗体的细胞因子阵列，使我们能够鉴定出耐lenvatinib的细胞中16种上调的细胞因子。
       其中3种血管生成细胞因子：血管内皮生长因子（VEGF），血小板衍生生长因子-AA（PDGF-AA）和血管生成素明显增加。来自lenvatinib的细胞的条件培养基可加速人脐静脉细胞的管形成。总之，lenvatinib的HCC细胞具有增强的增殖和侵袭能力。这些发现可能有助于建立与lenvatinib的新联合疗法。