卡马替尼用于MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者：临床前和临床研究综述

 

•跳过MET外显子14是非小细胞肺癌的致癌因素，与预后不良有关。

•卡马替尼在临床前模型中显示出抗肿瘤活性。

•卡马替尼在MET外显子14跳过的情况下在晚期NSCLC中显示出疗效。

•卡马替尼还显示出令人鼓舞的脑转移的初步活性。

        间充质-上皮转化（MET）受体酪氨酸激酶结合肝细胞生长因子激活下游细胞信号通路，参与细胞增殖，存活和迁移。几种遗传机制可导致癌细胞中该受体的异常激活。一种这样的激活机制涉及获得在mRNA剪接期间导致MET外显子14跳过（MET ex14）的基因突变。约3-4％的非小细胞肺癌（NSCLC）患者发现导致MET ex14突变。
      越来越多的证据表明，METex14是NSCLC中真正的，独立的致癌驱动因素，并且是NSCLC患者生存较差的独立预后因素。目标疗法的成功依赖于对导致分子途径失调的基因改变的更好理解以及更先进的分子诊断方法。已经针对癌症中的MET途径进行了多种努力。但是，仅从MET出现以来，才发生真正的临床进展ex14是抑制MET的有效生物标志物。
      卡马替尼是一种高效且选择性的MET Ib抑制剂。临床前证明在异种移植模型中具有抗MET依赖的癌细胞系生长和MET驱动的肿瘤生长的活性后，来自1期临床试验的数据显示了卡马替尼的安全性可接受，并具有MET失调的NSCLC患者的疗效的初步证据。这项多队列的GEOMETRY mono-1 2期临床试验报道，未治疗的MET ex14晚期NSCLC患者的客观缓解率分别为68％和41％。
       这些结果支持了美国食品和药物管理局批准卡马替尼用于携带MET ex14的转移性NSCLC患者。