米哚妥林(Midostaurin)治疗下具有FLT3- ITD突变的急性髓样白血病的克隆演变

      关键点

      •在疾病抵抗或进展时，约50％的经米哚妥林治疗的患者变得 FLT3-ITD阴性

      • FLT3-ITD持久性可能是由于选择抗性FLT3克隆，绕过FLT3抑制的机制或药物活性不足所致。

      在国际随机III期RATIFY试验中，多激酶抑制剂米哚妥林（Midostaurin）显着改善了18-59岁患者的总生存率和无事件生存率。 FLT3突变的急性髓细胞性白血病（AML）。
      但是，只有59％的米哚妥林手臂患者达到了协议规定的完全缓解（CR），而几乎一半的患者达到了CR复发。探索性的底层机制，我们研究了患者的克隆演变的模式FLT3 -internal串联重复序列（ITD）阳性AML谁是进入上批准或AMLSG 16-10审判和米哚妥林接受了治疗。
       为此，使用常规的基于Genescan的检测方法分析了诊断时以及复发或难治性疾病时来自54例患者的配对样本。FLT3-ITD以及整个外显子组测序。在疾病抵抗或进展时，几乎一半的患者（46％）变为FLT3- ITD阴性，但在信号通路中获得了突变（例如MAPK），从而提供了新的增殖优势。如果有FLT3-ITD持久性，发现有11％的抗ITD克隆是疾病的潜在驱动因素。
       在32％的情况下，没有FLT3观察到-ITD突变，表明耐药机制绕过了FLT3抑制作用，或者由于药物水平不足而导致了米哚妥林抑制活性的丧失。总而言之，我们的研究提供了新的见解，对米多骨蛋白联合强化化疗治疗的FLT3- ITD突变AML的克隆进化和耐药机制进行了研究。