帕博西尼能够增强肝细胞癌和胆管癌的放射敏感性

　　Palbociclib是一种口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，对治疗乳腺癌有效。当前，有许多活跃的临床试验单独或联合其他药物治疗各种类型的恶性肿瘤，测试palbociclib。在这里，我们评估了palbociclib与放射疗法(RT)联合治疗人肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)的抗癌作用，并探讨了联合疗法背后的分子机制。

　　γH2AX或53BP1的免疫荧光染色用于确定palbociclib对双链断裂(DSB)修复的作用。进行了克隆形成试验，球形成和细胞死亡ELISA，以研究palbociclib对辐射诱导的细胞毒性的敏化作用。信号改变的DSB修复途径进行了Western blot分析。最后，我们在临床前HCC异种移植模型中评估了联合治疗的抗癌活性和相关的分子事件。

　　Palbociclib影响DNA修复的动力学并增强HCC和CCA细胞的放射敏感性。重要的是，我们发现palbociclib抑制了共济失调的毛细血管扩张突变(ATM)激酶，这是对RT诱导的DSB作出反应的关键上游激酶。此外，我们表明，palbociclib对RT诱导的ATM激酶激活的抑制作用是由蛋白磷酸酶5(PP5)介导的。都在体外和体内研究表明，PP5-ATM的抑制通过palbociclib轴线后DNA损伤是负责palbociclib和RT之间的协同作用。

　　我们的发现提供了针对肝癌细胞的新型联合策略，使用palbociclib作为RT佐剂的临床试验是有保证的。